奥希替尼联合和不联合雷莫芦单抗治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究

纳入标准：

• 在注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 经组织学或细胞学证实的非鳞状非小细胞肺癌。
• 局部晚期或转移性疾病，不适合治愈性手术或放疗。

• 患者必须具有以下之一：

  • 具有 EGFR 外显子 19 缺失的 NSCLC。
  • 携带 EGFR L858R 突变的 NSCLC。 EGFR 缺失/突变必须由临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的测试记录（允许来自组织或来自血液的 ctDNA）。 如果尚未进行 EGFR 缺失/突变检测，则应按照护理标准进行订购。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1（附录 A）。
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病。
• 如果脑转移患者无症状、接受治疗或在未使用类固醇的情况下神经系统稳定至少两周，或每天服用 ≤ 10 mg 强的松（或等效药物）的剂量稳定或递减，则他们符合条件。 这些标准必须在同意之日得到满足。
• 能够口服药片。
• 允许先前使用细胞毒性化学疗法或免疫疗法进行治疗。

• 患者必须具有足够的血液学、凝血、肝和肾功能。 所有实验室测试必须在研究开始后 4 周内完成。 这包括：

  • 主动降噪 >/= 1,500/mm3
  • 血小板计数 >/=100,000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL（可能与输血有关）
  • 肌酐≤ 1.5 倍 ULN 或肌酐清除率（通过 24 小时尿液收集测量）≥40 mL/分钟（即，如果血清肌酐 >1.5 倍 ULN，则必须进行 24 小时尿液收集以计算肌酐清除率） .
  • 患者的尿蛋白在试纸或常规尿液分析中≤ 1+（UA；如果尿液试纸或常规分析 ≥ 2+，则 24 小时尿液收集的蛋白质必须证明 24 小时内蛋白质 < 1000 mg 才能参与此试验协议）。
  • 总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有已知吉尔伯特综合征的患者，总胆红素 ≤ 3.0 x ULN，直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN）
  • 如果不存在肝转移，SGOT、SGPT ≤ 3 X ULN
  • 如果存在肝转移，SGOT、SGPT ≤ 5 X ULN
• 根据国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) (PTT/aPTT) < 1.5 x 正常值上限 [ULN] 的定义，患者具有足够的凝血功能。 接受全剂量抗凝治疗的患者必须服用稳定剂量（至少持续 14 天）的口服抗凝剂或低分子肝素 (LMWH)。 如果接受华法林，患者的 INR 必须≤ 3.0。 对于肝素和 LMWH，不应存在活动性出血（即在首次给药方案治疗前 14 天内无出血）或存在高出血风险的病理状况（例如，肿瘤累及大血管或已知静脉曲张。
• 育龄女性必须在开始治疗后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 有关更多详细信息，请参阅协议。
• 有生育能力的女性和与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须同意使用方案中概述的充分避孕措施。

排除标准：

• 受试者无法停止使用强效 CYP3A4 诱导剂或已知会延长 QT 间期的药物。 有关更多详细信息，请参阅附录 B。
• 过去 2 年内任何其他癌症的病史，但以下情况除外：经过充分治疗的基底细胞癌、宫颈上皮内瘤变 [CIN]/宫颈原位癌、原位黑色素瘤或导管原位癌 [DCIS]、局限性 Gleason 6 前列腺癌癌症、乳头状甲状腺癌或其他非黑色素瘤皮肤癌。
• 既往接受过任何 EGFR TKI 治疗，包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、阿维替尼、达克替尼、罗西替尼或奥希替尼。
• 既往接受过任何抗 VEGF 药物治疗，包括凡德替尼、尼达尼布、贝伐珠单抗或雷莫芦单抗。
• 脊髓压迫，除非在研究治疗开始前至少 2 周内无症状或稳定。
• 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级（脱发 2 级除外）。
• 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得受试者不希望参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。 不需要筛查慢性病。
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或先前进行过明显的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收。
• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
• 患有不典型眼部疾病的患者。
• 奥希替尼或雷莫芦单抗（或奥希替尼或雷莫芦单抗的活性或非活性赋形剂）过敏史。
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。

• 任何以下心脏标准：

  • 平均静息校正 QT 间期（使用 Fridericia 公式的 QTc）> 470 毫秒。
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 >250 毫秒。
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期。
  • 患者在首次给药方案治疗前 6 个月内经历过任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛。
  • 尽管进行了标准的医疗管理，患者的高血压仍未得到控制或控制不佳（收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg 超过 4 周）。
• 患者在首次接受方案治疗之前的 3 个月内经历过任何 3-4 级 GI 出血。
• 在首次给药前 3 个月内，患者有深静脉血栓形成 (DVT)、肺栓塞 (PE) 或任何其他显着血栓栓塞病史（静脉端口或导管血栓形成或浅静脉血栓形成不被视为“显着”）协议治疗。
• 患者患有 Child-Pugh B 级（或更差）或肝硬化（任何程度）的肝硬化以及肝硬化引起的肝性脑病或有临床意义的腹水病史。 有临床意义的腹水定义为需要利尿剂或腹腔穿刺术的肝硬化腹水。
• 任何咯血（定义为鲜红色血液或≥ 1/2 茶匙）在首次剂量方案治疗前 2 个月内或有瘤内空洞的放射学证据或有放射学证据表明主要血管侵犯或被癌症包裹。
• 患者既往有胃肠道穿孔/瘘管病史（方案治疗首剂后 6 个月内）或存在穿孔危险因素。
• 患者在接受首剂方案治疗前 28 天内有严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 患者在首剂方案治疗前 28 天内接受过大手术，或在首剂方案治疗前 7 天内接受过小手术/皮下静脉通路装置植入。 患者在临床试验过程中选择或计划进行大手术。