Gédatolisib plus talazoparib dans les cancers du sein avancés triple négatif ou BRCA1/2 positif, HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement.

• Sujets atteints d'un cancer du sein confirmé histologiquement à un stade avancé (défini comme métastatique ou non résécable).

  • Phase II Cohorte A : Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) avancé avec un statut BRCA germinal négatif ou inconnu. Les variants de signification indéterminée dans BRCA 1/2 doivent être considérés comme négatifs.

    • Remarque : la biopsie tumorale la plus récente doit être ER/PR négative ou avoir ER et PR
    • Remarque : HER2 est considéré comme négatif si ISH négatif selon les directives ASCO/CAP ou HER2+ 0 ou 1+ sur IHC ou 2+ avec ISH négatif

  • Phase II Cohorte B : patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif avancé et d'une mutation germinale BRCA1 ou 2 (1/2)

    ---Remarque : HER2 est considéré comme négatif si ISH négatif selon les directives ASCO/CAP ou HER2+ 0 ou 1+ sur IHC ou 2+ avec ISH négatif

  • Phase I de rodage : répond aux critères de la cohorte A ou B

    • Run-in de phase I : maladie mesurable ou évaluable (non mesurable) (voir la section 9.2 pour plus de détails).
    • Phase II : une maladie mesurable par RECIST 1.1 est requise.
    • Thérapie antérieure :
  • Cohorte A : Au moins une ligne de traitement systémique antérieur pour le cancer du sein avancé (chimiothérapie ou autre traitement ciblé autorisé). Pas plus de 3 lignes de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée sont autorisées. Aucune limite sur les thérapies endocriniennes ou ciblées antérieures.
  • Cohorte B : Pas plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée sont autorisées. Aucune limite sur les thérapies endocriniennes ou ciblées antérieures.
  • Les deux cohortes : aucun inhibiteur PARP antérieur pour le cancer du sein avancé
• A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Espérance de vie de 12 semaines ou plus, déterminée par le médecin traitant.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau du protocole ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Tissu tumoral archivé disponible (maladie métastatique provenant de sites non osseux et non cérébraux de préférence, mais le tissu primaire du sein ou des ganglions lymphatiques est autorisé. Confirmation des tissus disponibles uniquement - les échantillons de tumeurs n'ont pas besoin d'être expédiés à des fins d'éligibilité. Les échantillons de tumeur n'ont pas besoin d'être expédiés jusqu'à ce que le sujet soit confirmé éligible et enregistré pour le traitement.
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale.
• Aucun antécédent de diabète de type I. Pour les patients atteints de diabète de type II connu, doivent avoir un diabète contrôlé (Hgb A1c < 7,0 mmol/L dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude) avec pas plus d'un agent antidiabétique oral et pas d'insuline.

• Aucune maladie métastatique active du système nerveux central (SNC). REMARQUE : Les sujets impliqués dans le système nerveux central doivent répondre à TOUTES les conditions suivantes pour être éligibles :

  • Au moins 28 jours après le traitement définitif antérieur de leur maladie du SNC par résection chirurgicale, SBRT ou WBRT au moment de l'inscription
  • Corticostéroïdes asymptomatiques et non systémiques et / ou antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales pendant> 14 jours avant l'enregistrement.
• Fourni un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé, approuvés par un comité d'examen institutionnel (IRB).
• REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Un test de grossesse sérique ou urinaire négatif est requis dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude. Si le test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent être disposées à utiliser deux méthodes efficaces de contraception telles qu'un contraceptif hormonal oral, implantable, injectable ou transdermique, un dispositif intra-utérin (DIU), l'utilisation d'une méthode à double barrière (préservatifs, éponge, diaphragme ou anneau vaginal avec des gelées ou crèmes spermicides), partenaire vasectomisé ou abstinence totale pendant la durée de l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• REMARQUE; Les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (≥ 45 ans et n'aient pas eu de règles pendant plus de 12 mois consécutifs) ou qu'elles aient subi une ovariectomie bilatérale ou qu'elles soient chirurgicalement stériles (ligature bilatérale des trompes ou hystérectomie) ou qu'elles ne soient pas hétérosexuelles actives pendant la durée de l'étude et disposé à continuer pendant au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les hommes qui ne sont pas chirurgicalement stériles (vasectomie) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable. Les sujets masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient devenir enceintes pendant l'étude doivent accepter d'utiliser des préservatifs à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence totale pendant la même période est une alternative acceptable.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Infection active nécessitant un traitement systémique. Les patients ayant des antécédents connus de VIH doivent avoir un nombre de CD4 ≥ la limite inférieure institutionnelle de la normale dans les 28 jours précédant l'enregistrement. Les patients séropositifs doivent également suivre un traitement antirétroviral stable pendant ≥ 28 jours avant l'enregistrement.
• Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• Patients ayant subi une chimiothérapie, un traitement ciblé ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des effets aigus d'un traitement antérieur jusqu'au départ ou au grade ≤ 1. Les exceptions de grade 2 ou plus incluent l'alopécie, jusqu'à la neuropathie de grade 2 ou d'autres EI de grade 2 ou valeurs de laboratoire ne constituant pas un risque pour la sécurité de l'avis du médecin traitant.
• Traitement avec tout médicament expérimental dans les 14 jours précédant l'enregistrement ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
• - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs de l'opération (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
• Toute tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de ce régime expérimental.
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du guétolisib ou du talazoparib.
• Toute altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du talazoparib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Hépatite active connue B ou C (test non obligatoire). Les patients qui ont terminé un traitement curatif contre le VHC sont éligibles.
• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.

• Sujets avec l'une des conditions suivantes :

  • Antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse au cours des 12 derniers mois ou tout antécédent de pneumonie liée à un inhibiteur de mTOR ou à une maladie pulmonaire actuelle cliniquement significative non due au cancer du sein.
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant l'inscription.
  • Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'inscription.
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association III-IV) ou cardiomyopathie actuelle documentée avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
  • Arythmies ventriculaires cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire soutenue/fibrillation ventriculaire) ou bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré) à moins qu'un stimulateur cardiaque ne soit en place.
  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital.
  • Toute affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole.
  • Le sujet reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), inhibiteurs directs de la thrombine (tels que dabigatran) ou nouveaux anticoagulants oraux (tels que rivaroxaban ou apixaban) est autorisé tant que le patient suit ce traitement depuis au moins 14 jours sans saignement cliniquement significatif.