Gedatolisib 加 Talazoparib 治疗晚期三阴性或 BRCA1/2 阳性、HER2 阴性乳腺癌

纳入标准：

• 同意时年满 18 岁的男性或女性。

• 经组织学证实为晚期乳腺癌（定义为转移性或不可切除）的受试者。

  • II 期队列 A：晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者，胚系 BRCA 状态为阴性或未知。 BRCA 1/2 中意义未明的变异应被视为阴性。

    • 注意：最近的肿瘤活检必须是 ER/PR 阴性或有 ER 和 PR
    • 注意：如果 ASCO/CAP 指南 ISH 阴性或 IHC HER2+ 0 或 1+ 或 ISH 阴性 2+，则 HER2 被视为阴性

  • II 期队列 B：患有晚期 HER2 阴性乳腺癌和种系 BRCA1 或 2 (1/2) 突变的患者

    ---注意：如果 ASCO/CAP 指南 ISH 阴性或 IHC HER2+ 0 或 1+ 或 ISH 阴性 2+，则 HER2 被视为阴性

  • 第一阶段磨合：满足队列 A 或 B 的标准

    • 第一阶段磨合：可测量或可评估（不可测量）疾病（详见第 9.2 节）。
    • II 期：需要 RECIST 1.1 可测量的疾病。
    • 先前治疗：
  • 队列 A：至少一种针对晚期乳腺癌的既往全身治疗（允许化疗或其他靶向治疗）。 晚期疾病的既往化疗不超过 3 线。 对先前的内分泌或靶向治疗没有限制。
  • 队列 B：允许不超过 2 线的晚期疾病既往化疗。 对先前的内分泌或靶向治疗没有限制。
  • 两个队列：既往没有针对晚期乳腺癌的 PARP 抑制剂
• 在研究注册前的 28 天内，东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
• 由主治医师确定的 12 周或更长的预期寿命。
• 证明协议表中定义的足够器官功能；在注册前 28 天内获得所有筛选实验室。
• 可用的存档肿瘤组织（首选非骨和非脑部位的转移性疾病，但允许原发性乳腺或淋巴结组织。 仅确认可用组织——肿瘤样本不需要出于资格目的而运送。 在确认受试者符合条件并注册治疗之前，不需要运送肿瘤样本。
• 能够服用口服药物。
• 无 I 型糖尿病病史。 对于已知患有 II 型糖尿病的患者，必须控制糖尿病（研究开始后 30 天内 Hgb A1c < 7.0 mmol/L），且口服抗糖尿病药物不超过一种且不使用胰岛素。

• 无活动性中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病。 注意：涉及中枢神经系统的受试者必须满足以下所有条件才有资格：

  • 在注册时通过手术切除、SBRT 或 WBRT 对中枢神经系统疾病进行明确治疗后至少 28 天
  • 注册前 14 天以上无症状和非全身性皮质类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移。
• 提供书面知情同意书和 HIPAA 授权以发布个人健康信息，并由机构审查委员会 (IRB) 批准。
• 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 育龄妇女 (WOCP) 不得怀孕或哺乳。 需要在研究注册后 14 天内进行阴性血清或尿液妊娠试验。 如果尿检不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 育龄妇女 (WOCP) 必须愿意使用两种有效的避孕方法，例如口服、植入、注射或透皮激素避孕药、宫内节育器 (IUD)、使用双重屏障方法（避孕套、海绵、隔膜，或带杀精子果冻或乳膏的阴道环），已切除输精管的伴侣，或在研究过程中完全戒断直至最后一次研究药物给药后 7 个月。
• 笔记;女性被认为具有生育潜力，除非她们绝经后（≥45 岁并且连续 12 个月没有月经）或双侧卵巢切除术或手术绝育（双侧输卵管结扎术或子宫切除术）或在此期间没有异性恋活动研究并愿意在研究药物的最后一剂后继续至少 7 个月。
• 未通过手术绝育（输精管结扎术）的男性必须同意使用可接受的避孕方法。 有怀孕、可能怀孕或可能在研究期间怀孕的女性性伴侣的男性受试者必须同意从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后至少 4 个月期间使用避孕套。 在同一时间段完全禁欲是一个可以接受的选择。
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力。

排除标准：

• 需要全身治疗的活动性感染。 具有已知 HIV 病史的患者必须在登记前 28 天内的 CD4 计数≥正常机构下限。 HIV 患者在注册前还必须接受稳定的抗逆转录病毒治疗 ≥ 28 天。
• 怀孕或哺乳（注意：当母亲正在接受研究治疗时，不能储存母乳以备将来使用）。
• 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、靶向治疗或放疗的患者，或尚未从任何先前治疗的急性效应中恢复至基线或≤1 级的患者。 2 级或更高级别的例外情况包括脱发、高达 2 级的神经病变或其他 2 级 AE 或实验室值，在主治医师看来不构成安全风险。
• 在注册前 14 天内或在研究产品的 5 个半衰期内接受任何研究药物治疗，以较长者为准。
• 受试者在注册前 14 天内进行过大手术或尚未从手术的主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）。
• 任何既往或并发的恶性肿瘤，其自然病程或治疗有可能干扰该研究方案的安全性或有效性评估。
• 已知对 gedatolisib 或 talazoparib 的任何赋形剂过敏。
• 可能显着改变talazoparib吸收的胃肠(GI)功能或GI疾病的任何损害（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 已知活动性乙型或丙型肝炎（非强制性检测）。 已完成 HCV 治愈性治疗的患者符合条件。
• 骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的已知病史。

• 具有以下任何一种情况的受试者：

  • 最近 12 个月内有药物性肺炎病史，或任何与 mTOR 抑制剂相关的肺炎病史，或目前有临床意义的非乳腺癌引起的肺部疾病。
  • 注册前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。
  • 注册前 12 个月内有任何脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作史。
  • 注册前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史。
  • 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III-IV）或有记录的当前心肌病伴左心室射血分数 (LVEF)
  • 有临床意义的心室性心律失常（例如 持续性室性心动过速/心室颤动）或高级房室传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞），除非安装了起搏器。
  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史。
  • 根据研究者的判断，任何并发的严重和/或不受控制的医疗状况会导致不可接受的安全风险，禁止受试者参与临床研究或损害对协议的遵守。
  • 受试者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝血剂以进行治疗、预防或其他治疗。 只要患者已经接受这种治疗至少 14 天并且没有有临床意义的出血。