Gedatolisib más talazoparib en cánceres de mama avanzados triple negativo o BRCA1/2 positivo, HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento.

• Sujetos con cáncer de mama avanzado confirmado histológicamente (definido como metastásico o irresecable).

  • Fase II Cohorte A: Pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado (TNBC) con estado de BRCA de línea germinal negativo o desconocido. Las variantes de significado indeterminado en BRCA 1/2 deben considerarse negativas.

    • Nota: la biopsia tumoral más reciente debe ser ER/PR negativa o tener ER y PR
    • Nota: HER2 se considera negativo si ISH es negativo según las pautas de ASCO/CAP o HER2+ 0 o 1+ en IHC o 2+ con ISH negativo

  • Fase II Cohorte B: Pacientes con cáncer de mama HER2 negativo avanzado y una mutación de línea germinal BRCA1 o 2 (1/2)

    ---Nota: HER2 se considera negativo si ISH es negativo según las pautas de ASCO/CAP o HER2+ 0 o 1+ en IHC o 2+ con ISH negativo

  • Ejecución de la fase I: cumple con los criterios para la cohorte A o B

    • Preinclusión de la fase I: enfermedad medible o evaluable (no medible) (consulte la sección 9.2 para obtener más detalles).
    • Fase II: Se requiere enfermedad medible por RECIST 1.1.
    • Terapia previa:
  • Cohorte A: al menos una línea de terapia sistémica previa para el cáncer de mama avanzado (se permite la quimioterapia u otra terapia dirigida). No se permiten más de 3 líneas de quimioterapia previa para enfermedad avanzada. Sin límite de terapias endocrinas o dirigidas previas.
  • Cohorte B: No se permiten más de 2 líneas de quimioterapia previa para enfermedad avanzada. Sin límite de terapias endocrinas o dirigidas previas.
  • Ambas cohortes: sin inhibidor de PARP previo para el cáncer de mama avanzado
• Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• Esperanza de vida de 12 semanas o más según lo determine el médico tratante.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la tabla del protocolo; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Tejido tumoral archivado disponible (se prefiere la enfermedad metastásica de sitios no óseos ni cerebrales, pero se permite tejido primario de mama o de ganglio linfático). Confirmación de tejido disponible únicamente: no es necesario enviar muestras de tumores para fines de elegibilidad. No es necesario enviar muestras de tumores hasta que se confirme que el sujeto es elegible y esté registrado para recibir tratamiento.
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Sin antecedentes de diabetes tipo I. Para los pacientes con diabetes tipo II conocida, deben tener diabetes controlada (Hgb A1c < 7,0 mmol/L dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio) con no más de un agente antidiabético oral y sin insulina.

• Sin enfermedad metastásica activa del sistema nervioso central (SNC). NOTA: Los sujetos con compromiso del SNC deben cumplir TODOS los siguientes para ser elegibles:

  • Al menos 28 días desde el tratamiento definitivo previo de su enfermedad del SNC mediante resección quirúrgica, SBRT o WBRT en el momento del registro
  • Corticosteroides asintomáticos y no sistémicos y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para metástasis cerebrales durante >14 días antes del registro.
• Proporcionó consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal, aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB).
• NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Las mujeres en edad fértil (WOCP) no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. Se requiere una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil (WOCP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos efectivos, como un anticonceptivo hormonal oral, implantable, inyectable o transdérmico, un dispositivo intrauterino (DIU), el uso de un método de doble barrera (condones, esponja, diafragma o anillo vaginal con jalea o crema espermicida), pareja vasectomizada o abstinencia total durante el curso del estudio hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• NOTA; Se considera que las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (≥ 45 años de edad y no hayan tenido menstruaciones durante más de 12 meses consecutivos) u ovariectomía bilateral o estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral o histerectomía) o no heterosexualmente activas durante la duración del estudio y dispuesto a continuar durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los hombres que no son estériles quirúrgicamente (vasectomía) deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable. Los sujetos masculinos con parejas sexuales femeninas que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el estudio deben aceptar usar condones desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia total durante el mismo período de tiempo es una alternativa aceptable.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Los pacientes con antecedentes conocidos de VIH deben tener un recuento de CD4 ≥ el límite inferior normal institucional dentro de los 28 días anteriores al registro. Los pacientes con VIH también deben tener un régimen antirretroviral estable durante ≥ 28 días antes del registro.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los efectos agudos de cualquier terapia previa al inicio o Grado ≤1. Las excepciones de grado 2 o superior incluyen alopecia, hasta neuropatía de grado 2 u otros AA de grado 2 o valores de laboratorio que no constituyan un riesgo de seguridad en la opinión del médico tratante.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores al registro o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
• El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al registro o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
• Cualquier neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia de este régimen de investigación.
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de gedatolisib o talazoparib.
• Cualquier deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de talazoparib (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• Hepatitis B o C activa conocida (prueba no obligatoria). Los pacientes que hayan completado la terapia curativa para el VHC son elegibles.
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda.

• Sujetos con alguna de las siguientes condiciones:

  • Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos en los últimos 12 meses o antecedentes de neumonitis relacionada con un inhibidor de mTOR o enfermedad pulmonar actual clínicamente significativa no debida al cáncer de mama.
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores al registro.
  • Cualquier historial de accidente cerebrovascular (CVA) o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores al registro.
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores al registro.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association III-IV) o miocardiopatía actual documentada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
  • Arritmias ventriculares cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular sostenida/fibrilación ventricular) o bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado) a menos que tenga colocado un marcapasos.
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito.
  • Cualquier condición médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, cause riesgos de seguridad inaceptables, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico o comprometa el cumplimiento del protocolo.
  • El sujeto está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), inhibidores directos de la trombina (como dabigatrán) o nuevos anticoagulantes orales (como rivaroxabán o apixabán) siempre que el paciente haya estado en esta terapia durante al menos 14 días sin sangrado clínicamente significativo.