Gedatolisib più Talazoparib nei tumori della mammella avanzati triplo negativi o BRCA1/2 positivi, HER2 negativi

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso.

• Soggetti con carcinoma mammario istologicamente confermato che è avanzato (definito come metastatico o non resecabile).

  • Fase II Coorte A: Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo avanzato (TNBC) con stato BRCA della linea germinale negativo o sconosciuto. Le varianti di significato indeterminato in BRCA 1/2 devono essere considerate negative.

    • Nota: la biopsia tumorale più recente deve essere ER/PR negativa o avere ER e PR
    • Nota: HER2 è considerato negativo se ISH negativo secondo le linee guida ASCO/CAP o HER2+ 0 o 1+ su IHC o 2+ con ISH negativo

  • Fase II Coorte B: pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo avanzato e mutazione germinale BRCA1 o 2 (1/2)

    ---Nota: HER2 è considerato negativo se ISH negativo secondo le linee guida ASCO/CAP o HER2+ 0 o 1+ su IHC o 2+ con ISH negativo

  • Run-in di fase I: soddisfa i criteri per la coorte A o B

    • Run-in di fase I: malattia misurabile o valutabile (non misurabile) (vedere paragrafo 9.2 per maggiori dettagli).
    • Fase II: è richiesta la malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
    • Terapia precedente:
  • Coorte A: almeno una linea di precedente terapia sistemica per carcinoma mammario avanzato (chemioterapia o altra terapia mirata consentita). Non sono consentite più di 3 linee di chemioterapia precedente per malattia avanzata. Nessun limite alle precedenti terapie endocrine o mirate.
  • Coorte B: non sono consentite più di 2 linee di chemioterapia precedente per malattia avanzata. Nessun limite alle precedenti terapie endocrine o mirate.
  • Entrambe le coorti: nessun precedente inibitore di PARP per carcinoma mammario avanzato
• - Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 entro 28 giorni prima della registrazione allo studio.
• Aspettativa di vita di 12 settimane o superiore determinata dal medico curante.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella del protocollo; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.
• Tessuto tumorale archiviato disponibile (preferibile malattia metastatica da siti non ossei e non cerebrali, ma è consentito il tessuto mammario o linfonodale primario. La conferma della disponibilità di campioni di solo tessuto tumorale non deve essere spedita ai fini dell'idoneità. I campioni di tumore non devono essere spediti fino a quando il soggetto non viene confermato idoneo e registrato per il trattamento.
• Capacità di assumere farmaci per via orale.
• Nessuna storia di diabete di tipo I. Per i pazienti con diabete di tipo II noto, devono avere un diabete controllato (Hgb A1c <7,0 mmol/L entro 30 giorni dall'ingresso nello studio) con non più di un agente antidiabetico orale e senza insulina.

• Nessuna malattia metastatica attiva del sistema nervoso centrale (SNC). NOTA: i soggetti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale devono soddisfare TUTTI i seguenti requisiti per essere idonei:

  • Almeno 28 giorni dal precedente trattamento definitivo della loro malattia del sistema nervoso centrale mediante resezione chirurgica, SBRT o WBRT al momento della registrazione
  • Corticosteroidi asintomatici e fuori sistema e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali per> 14 giorni prima della registrazione.
• Fornito consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali, approvato da un Comitato di revisione istituzionale (IRB).
• NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Le donne in età fertile (WOCP) non devono essere in gravidanza o in allattamento. È richiesto un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni dalla registrazione dello studio. Se il test delle urine non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Le donne in età fertile (WOCP) devono essere disposte a utilizzare due efficaci metodi di controllo delle nascite come un contraccettivo ormonale orale, impiantabile, iniettabile o transdermico, un dispositivo intrauterino (IUD), l'uso di un metodo a doppia barriera (preservativi, spugna, diaframma, o anello vaginale con gelatine o creme spermicide), partner vasectomizzato o astinenza totale per il corso dello studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• NOTA; Le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa (≥45 anni di età e non abbiano avuto mestruazioni per più di 12 mesi consecutivi) o ooforectomia bilaterale o chirurgicamente sterili (legatura tubarica bilaterale o isterectomia) o non eterosessuali attive per la durata dello studio e disposti a continuare per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Gli uomini che non sono chirurgicamente sterili (vasectomia) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile. I soggetti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile in gravidanza, possibilmente in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante lo studio devono accettare di utilizzare il preservativo dalla prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza totale per lo stesso periodo di tempo è un'alternativa accettabile.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica. I pazienti con una storia nota di HIV devono avere una conta dei CD4 ≥ al limite inferiore istituzionale della norma entro 28 giorni prima della registrazione. I pazienti con HIV devono anche essere sottoposti a un regime antiretrovirale stabile per ≥ 28 giorni prima della registrazione.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi dagli effetti acuti di qualsiasi terapia precedente al basale o al grado ≤1. Le eccezioni di grado 2 o superiore includono alopecia, neuropatia fino al grado 2 o altri eventi avversi di grado 2 o valori di laboratorio che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il parere del medico curante.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della registrazione o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti la registrazione o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
• Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di questo regime sperimentale.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di gedatolisib o talazoparib.
• Qualsiasi compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di talazoparib (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Epatite B o C attiva nota (test non obbligatorio). Sono idonei i pazienti che hanno completato la terapia curativa per l'HCV.
• Storia nota di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.

• Soggetti con una delle seguenti condizioni:

  • - Storia di polmonite indotta da farmaci negli ultimi 12 mesi o qualsiasi storia di polmonite correlata a un inibitore di mTOR o malattia polmonare clinicamente significativa in corso non dovuta al cancro al seno.
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti la registrazione.
  • Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima della registrazione.
  • - Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, innesto di bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica entro 6 mesi prima della registrazione.
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association III-IV) o cardiomiopatia in atto documentata con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
  • Aritmie ventricolari cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare sostenuta/fibrillazione ventricolare) o blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco AV di terzo grado) a meno che non sia inserito un pacemaker.
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita.
  • Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, causerebbe rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del soggetto allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo.
  • Il soggetto sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento, la profilassi o altro. La terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), inibitori diretti della trombina (come dabigatran) o nuovi anticoagulanti orali (come rivaroxaban o apixaban) è consentita a condizione che il paziente sia in terapia da almeno 14 giorni senza sanguinamento clinicamente significativo.