Gedatolisib plus Talazoparib bei fortgeschrittenem dreifach negativem oder BRCA1/2-positivem, HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.

• Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem Brustkrebs (definiert als metastasierend oder nicht resezierbar).

  • Phase-II-Kohorte A: Patientinnen mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) mit negativem oder unbekanntem Keimbahn-BRCA-Status. Varianten unbestimmter Signifikanz in BRCA 1/2 sollten als negativ angesehen werden.

    • Hinweis: Die letzte Tumorbiopsie muss ER/PR-negativ sein oder ER und PR aufweisen
    • Hinweis: HER2 gilt als negativ, wenn ISH gemäß ASCO/CAP-Richtlinien negativ ist, oder HER2+ 0 oder 1+ bei IHC oder 2+ bei negativem ISH

  • Phase-II-Kohorte B: Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Brustkrebs und einer Keimbahn-BRCA1- oder -2-(1/2)-Mutation

    ---Hinweis: HER2 gilt als negativ, wenn ISH gemäß ASCO/CAP-Richtlinien negativ ist, oder HER2+ 0 oder 1+ bei IHC oder 2+ bei negativem ISH

  • Run-in Phase I: erfüllt die Kriterien für Kohorte A oder B

    • Phase-I-Run-in: Messbare oder auswertbare (nicht messbare) Erkrankung (siehe Abschnitt 9.2 für weitere Einzelheiten).
    • Phase II: Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 ist erforderlich.
    • Vortherapie:
  • Kohorte A: Mindestens eine Linie der vorherigen systemischen Therapie für fortgeschrittenen Brustkrebs (Chemotherapie oder andere zielgerichtete Therapie erlaubt). Es sind nicht mehr als 3 Linien einer vorangegangenen Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung erlaubt. Keine Begrenzung für vorherige endokrine oder zielgerichtete Therapien.
  • Kohorte B: Es sind nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien für eine fortgeschrittene Erkrankung erlaubt. Keine Begrenzung für vorherige endokrine oder zielgerichtete Therapien.
  • Beide Kohorten: kein vorheriger PARP-Inhibitor bei fortgeschrittenem Brustkrebs
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung.
• Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der Tabelle im Protokoll definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.
• Archiviertes Tumorgewebe verfügbar (Metastasen von Nicht-Knochen- und Nicht-Gehirnstellen bevorzugt, aber primäres Brust- oder Lymphknotengewebe ist zulässig. Bestätigung, dass nur Gewebe verfügbar ist – Tumorproben müssen aus Gründen der Eignung nicht versandt werden. Tumorproben müssen erst versandt werden, wenn die Eignung des Probanden bestätigt und für die Behandlung registriert wurde.
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Keine Vorgeschichte von Typ-I-Diabetes. Bei Patienten mit bekanntem Typ-II-Diabetes muss ein kontrollierter Diabetes (Hgb A1c < 7,0 mmol/l innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt) mit nicht mehr als einem oralen Antidiabetikum und ohne Insulin vorliegen.

• Keine aktive Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS). HINWEIS: Probanden mit ZNS-Beteiligung müssen ALLE der folgenden Bedingungen erfüllen, um förderfähig zu sein:

  • Mindestens 28 Tage nach vorheriger endgültiger Behandlung ihrer ZNS-Erkrankung durch chirurgische Resektion, SBRT oder WBRT zum Zeitpunkt der Registrierung
  • Asymptomatische und nicht systemische Kortikosteroide und/oder enzyminduzierende Antiepileptika für Hirnmetastasen für > 14 Tage vor der Registrierung.
• Bereitgestellte schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen, genehmigt von einem Institutional Review Board (IRB).
• HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung ist ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest erforderlich. Wenn der Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) müssen bereit sein, zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, wie z. Diaphragma oder Vaginalring mit spermiziden Gelees oder Creme), vasektomierter Partner oder totale Abstinenz für den Verlauf der Studie bis 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• HINWEIS; Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (≥45 Jahre alt und hatten seit mehr als 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine Menstruation) oder bilaterale Ovarektomie oder chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie) oder während der Dauer nicht heterosexuell aktiv der Studie und willens, sie mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen.
• Männer, die nicht chirurgisch steril sind (Vasektomie), müssen einer akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen. Männliche Probanden mit weiblichen Sexualpartnern, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder während der Studie schwanger werden könnten, müssen zustimmen, Kondome ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verwenden. Vollständige Abstinenz für denselben Zeitraum ist eine akzeptable Alternative.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Patienten mit bekannter HIV-Vorgeschichte müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine CD4-Zellzahl ≥ der institutionellen Untergrenze des Normalwerts aufweisen. Patienten mit HIV müssen außerdem vor der Registrierung für ≥ 28 Tage ein stabiles antiretrovirales Regime erhalten.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von den akuten Wirkungen einer früheren Therapie nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben. Ausnahmen Grad 2 oder höher sind Alopezie, bis Grad 2 Neuropathie oder andere UE Grad 2 oder Laborwerte, die nach Meinung des behandelnden Arztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Zulassung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Der Proband wurde innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
• Jede frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung dieses Prüfschemas beeinträchtigen könnte.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Gedatolisib oder Talazoparib.
• Jede Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Talazoparib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Bekannte aktive Hepatitis B oder C (Test nicht obligatorisch). Patienten, die eine kurative Therapie für HCV abgeschlossen haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie.

• Probanden mit einer der folgenden Bedingungen:

  • Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Pneumonitis innerhalb der letzten 12 Monate oder einer Vorgeschichte von Pneumonitis im Zusammenhang mit einem mTOR-Inhibitor oder einer aktuellen klinisch signifikanten Lungenerkrankung, die nicht auf Brustkrebs zurückzuführen ist.
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
  • Jede Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung.
  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association III-IV) oder dokumentierte aktuelle Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Klinisch signifikante kardiale ventrikuläre Arrhythmien (z. anhaltende ventrikuläre Tachykardie/Kammerflimmern) oder hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Typ-II-Mobitz-Block und AV-Block dritten Grades), es sei denn, es liegt ein Schrittmacher vor.
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
  • Jeder gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde.
  • Das Subjekt erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), direkten Thrombininhibitoren (wie Dabigatran) oder neuartigen oralen Antikoagulanzien (wie Rivaroxaban oder Apixaban) ist erlaubt, solange der Patient diese Therapie seit mindestens 14 Tagen ohne N klinisch signifikante Blutung.