Gedatolisib Plus Talazoparib előrehaladott hármas negatív vagy BRCA1/2 pozitív, HER2 negatív emlőrák esetén

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő ≥ 18 éves a beleegyezés időpontjában.

• Szövettanilag igazolt, előrehaladott emlőrákban szenvedő alanyok (mely metasztatikus vagy nem reszekálható).

  • Fázis II. A kohorsz: előrehaladott hármas negatív mellrákban (TNBC) szenvedő betegek, negatív vagy ismeretlen csíravonal BRCA státusszal. A BRCA 1/2 nem meghatározott jelentőségű változatait negatívnak kell tekinteni.

    • Megjegyzés: a legutóbbi tumorbiopsziának ER/PR negatívnak vagy ER-nek és PR-nek kell lennie
    • Megjegyzés: A HER2 negatívnak minősül, ha az ASCO/CAP irányelvek szerint ISH negatív, vagy ha az IHC-n HER2+ 0 vagy 1+, vagy negatív ISH esetén 2+

  • Fázis II. B kohorsz: előrehaladott HER2-negatív emlőrákban és csíravonal BRCA1 vagy 2 (1/2) mutációban szenvedő betegek

    ---Megjegyzés: A HER2 negatívnak minősül, ha ISH negatív az ASCO/CAP irányelvek szerint, vagy HER2+ 0 vagy 1+ az IHC-n vagy 2+ negatív ISH esetén

  • I. fázisú bejáratás: megfelel az A vagy B kohorsz kritériumainak

    • I. fázisú bejáratás: Mérhető vagy értékelhető (nem mérhető) betegség (további részletekért lásd a 9.2 pontot).
    • II. fázis: A RECIST 1.1-gyel mérhető betegség szükséges.
    • Előzetes terápia:
  • A kohorsz: Előrehaladott emlőrák legalább egy korábbi szisztémás terápiája (kemoterápia vagy más célzott terápia megengedett). Előrehaladott betegség esetén legfeljebb 3 sor előzetes kemoterápia megengedett. Nincs korlátozás a korábbi endokrin vagy célzott terápiákra.
  • B kohorsz: Legfeljebb 2 sor előzetes kemoterápia megengedett előrehaladott betegség esetén. Nincs korlátozás a korábbi endokrin vagy célzott terápiákra.
  • Mindkét kohorsz: előrehaladott emlőrák esetén nincs előzetes PARP-gátló
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2 a vizsgálat regisztrációját megelőző 28 napon belül.
• A kezelőorvos által meghatározott várható élettartam legalább 12 hét.
• A jegyzőkönyv táblázatában meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Archivált daganatszövet áll rendelkezésre (Metasztatikus betegség nem csontos és nem agyi helyekről előnyös, de az elsődleges mell- vagy nyirokcsomószövet megengedett. Csak a szövetek rendelkezésre állásának megerősítése – a tumormintákat nem kell szállítani a jogosultság céljából. A daganatmintákat nem kell szállítani mindaddig, amíg az alany jogosultságát meg nem erősítik, és nem regisztrálták a kezelésre.
• Az orális gyógyszerek szedésének képessége.
• Az anamnézisben nincs I-es típusú cukorbetegség. Az ismert II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknek kontrollált cukorbetegségben kell lenniük (Hgb A1c < 7,0 mmol/L a vizsgálatba való belépéstől számított 30 napon belül), legfeljebb egy orális antidiabetikummal és inzulin nélkül.

• Nincs aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztatikus betegség. MEGJEGYZÉS: A központi idegrendszerrel érintett alanyoknak meg kell felelniük az ÖSSZES alábbi követelménynek, hogy jogosultak legyenek:

  • A regisztráció időpontjában legalább 28 nappal a központi idegrendszeri betegségük műtéti reszekcióval, SBRT-vel vagy WBRT-vel történő végleges kezelését követően
  • Tünetmentes és nem szisztémás kortikoszteroidok és/vagy enzimindukáló antiepileptikumok agyi metasztázisok kezelésére a regisztrációt megelőző 14 napon túl.
• A személyes egészségügyi adatok kiadására vonatkozó írásos beleegyezés és a HIPAA felhatalmazása, amelyet egy intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB) hagyott jóvá.
• MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Fogamzóképes korú nők (WOCP) nem lehetnek terhesek és nem szoptathatnak. Negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztre van szükség a vizsgálati regisztrációt követő 14 napon belül. Ha a vizeletvizsgálat nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük két hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására, mint például orális, beültethető, injekciós vagy transzdermális hormonális fogamzásgátló, intrauterin eszköz (IUD), kettős gát módszer (óvszer, szivacs, rekeszizom vagy hüvelygyűrű spermicid zselével vagy krémmel), vazektomizált partnerrel, vagy teljes absztinencia a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig.
• JEGYZET; A nők fogamzóképes korúnak tekintendők, kivéve, ha posztmenopauzás (≥45 éves, és nem volt menstruációjuk több mint 12 egymást követő hónapig) vagy kétoldali peteeltávolításon vagy műtétileg sterilen (kétoldali petevezeték lekötés vagy méheltávolítás), vagy nem heteroszexuálisan aktívak az adott időtartamig. és hajlandó folytatni legalább 7 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően.
• A sebészileg nem steril férfiaknak (vazektómia) el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszert. Azoknak a férfi alanyoknak, akiknek női szexuális partnerei vannak, akik terhesek, esetleg terhesek, vagy akik teherbe eshetnek a vizsgálat során, bele kell egyezniük abba, hogy az óvszert a vizsgálati gyógyszer első adagjától kezdve a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 4 hónapig használják. A teljes absztinencia ugyanarra az időtartamra elfogadható alternatíva.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokollal megbízott személy meghatározása szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében HIV-fertőzöttek ismertek, a CD4-számnak meg kell haladnia a normál intézményi alsó határt a regisztrációt megelőző 28 napon belül. A HIV-fertőzött betegeknek a regisztráció előtt legalább 28 napig stabil antiretrovirális kezelésben kell részesülniük.
• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• Azok a betegek, akik kemoterápiában, célzott kezelésben vagy sugárkezelésben részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül), vagy azok, akik nem gyógyultak meg semmilyen korábbi terápia akut hatásaiból a kiindulási állapotra vagy ≤1-es fokozatra. A 2-es vagy magasabb fokozatú kivételek közé tartozik az alopecia, a 2-es fokozatig terjedő neuropátia vagy más, 2-es fokozatú nemkívánatos események vagy laboratóriumi értékek, amelyek a kezelőorvos véleménye szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 14 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Az alany a regisztrációt megelőző 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a műtét jelentős mellékhatásaiból (a tumorbiopszia nem számít jelentős műtétnek).
• Bármilyen korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat, amelynek természetes története vagy kezelése megzavarhatja a jelen vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
• A gedatolisib vagy a talazoparib bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció bármilyen károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a talazoparib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• Ismert aktív hepatitis B vagy C (a tesztelés nem kötelező). A HCV gyógyító kezelésén átesett betegek jogosultak.
• Ismert myelodysplasiás szindróma vagy akut mieloid leukémia.

• Alanyok, akiknél fennáll a következő feltételek bármelyike:

  • Gyógyszer okozta tüdőgyulladás a kórtörténetben az elmúlt 12 hónapban, vagy bármely, mTOR-gátlóval összefüggő tüdőgyulladás vagy jelenlegi, klinikailag jelentős, nem emlőrák okozta tüdőbetegség.
  • Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy hasi tályog anamnézisében a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
  • Bármilyen cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham a kórelőzményében a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül.
  • A regisztrációt megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében.
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III-IV) vagy dokumentált jelenlegi kardiomiopátia bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF)
  • Klinikailag jelentős szívkamrai aritmiák (pl. tartós kamrai tachycardia/kamrafibrilláció) vagy magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk), kivéve, ha pacemaker van a helyén.
  • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma.
  • Bármilyen egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozna, ellenjavallná az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést.
  • Az alany jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal (LMWH), közvetlen trombingátlókkal (például dabigatránnal) vagy új orális antikoagulánsokkal (például rivaroxabannal vagy apixabannal) végzett terápia megengedett mindaddig, amíg a beteg legalább 14 napig ezt a kezelést kapja klinikailag jelentős vérzés.