Gedatolisib plus talazoparyb w leczeniu zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi lub BRCA1/2-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.

• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rakiem piersi, który jest zaawansowany (zdefiniowany jako przerzutowy lub nieoperacyjny).

  • Kohorta A fazy II: Pacjenci z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) z ujemnym lub nieznanym statusem genu BRCA w linii zarodkowej. Warianty o nieustalonym znaczeniu w BRCA 1/2 należy uznać za ujemne.

    • Uwaga: ostatnia biopsja guza musi być ER/PR ujemna lub mieć ER i PR
    • Uwaga: HER2 jest uważany za ujemny, jeśli ISH jest ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP lub HER2+ 0 lub 1+ w IHC lub 2+ z ujemnym ISH

  • Faza II Kohorta B: Pacjenci z zaawansowanym rakiem piersi HER2-ujemnym i mutacją germinalną BRCA1 lub 2 (1/2)

    ---Uwaga: HER2 jest uważany za ujemny, jeśli ISH jest ujemny według wytycznych ASCO/CAP lub HER2+ 0 lub 1+ w IHC lub 2+ z ujemnym ISH

  • Faza I docierania: spełnia kryteria kohorty A lub B

    • Faza I docierania: mierzalna lub możliwa do oceny (niemierzalna) choroba (więcej informacji znajduje się w części 9.2).
    • Faza II: Wymagana jest mierzalna choroba według RECIST 1.1.
    • Wcześniejsza terapia:
  • Kohorta A: Co najmniej jedna linia wcześniejszej terapii systemowej zaawansowanego raka piersi (dozwolona jest chemioterapia lub inna terapia celowana). Dozwolone są nie więcej niż 3 linie wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby. Brak ograniczeń w zakresie wcześniejszych terapii endokrynologicznych lub terapii celowanych.
  • Kohorta B: Dozwolone są nie więcej niż 2 linie wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby. Brak ograniczeń w zakresie wcześniejszych terapii endokrynologicznych lub terapii celowanych.
  • Obie kohorty: brak wcześniejszego inhibitora PARP w przypadku zaawansowanego raka piersi
• Ma status sprawności 0, 1 lub 2 w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Oczekiwana długość życia 12 tygodni lub dłużej, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w tabeli w protokole; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Dostępne zarchiwizowane tkanki guza (preferowane przerzuty z miejsc innych niż kości i mózg, ale dopuszczalna jest pierwotna tkanka piersi lub węzłów chłonnych). Potwierdzenie tylko dostępnej tkanki — próbki guza nie muszą być wysyłane do celów kwalifikowalności. Próbki guza nie muszą być wysyłane, dopóki pacjent nie zostanie potwierdzony jako kwalifikujący się i zarejestrowany do leczenia.
• Możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Brak historii cukrzycy typu I. Pacjenci ze stwierdzoną cukrzycą typu II muszą mieć kontrolowaną cukrzycę (Hgb A1c < 7,0 mmol/l w ciągu 30 dni od włączenia do badania) z nie więcej niż jednym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym i bez insuliny.

• Brak aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). UWAGA: Pacjenci z zajęciem OUN muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe warunki, aby się kwalifikować:

  • Co najmniej 28 dni od wcześniejszego ostatecznego leczenia choroby OUN poprzez resekcję chirurgiczną, SBRT lub WBRT w momencie rejestracji
  • Bezobjawowe i niedziałające ogólnoustrojowo kortykosteroidy i/lub leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy w leczeniu przerzutów do mózgu przez >14 dni przed rejestracją.
• Dostarczono pisemną świadomą zgodę i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia, zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB).
• UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jest wymagany w ciągu 14 dni od rejestracji badania. Jeśli wynik testu moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) muszą być chętne do stosowania dwóch skutecznych metod antykoncepcji, takich jak hormonalna antykoncepcja doustna, wszczepialna, iniekcyjna lub przezskórna, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), stosowanie metody podwójnej bariery (prezerwatywy, gąbka, diafragma lub krążek dopochwowy z żelkami lub kremem plemnikobójczym), partner po wazektomii lub całkowita abstynencja na czas trwania badania do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• NOTATKA; Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (wiek ≥45 lat i nie miesiączkowały przez ponad 12 kolejnych miesięcy) lub po obustronnym wycięciu jajników lub są chirurgicznie bezpłodne (obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomia) lub nie są aktywne heteroseksualnie przez cały okres badania i wyrażają chęć kontynuowania go przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie (wazektomia), muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji. Mężczyźni, których partnerki seksualne są w ciąży, prawdopodobnie w ciąży lub mogą zajść w ciążę podczas badania, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw od pierwszej dawki badanego leku przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Całkowita abstynencja przez ten sam okres jest akceptowalną alternatywą.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem HIV muszą mieć liczbę CD4 ≥ dolną granicę normy obowiązującą w danej placówce w ciągu 28 dni przed rejestracją. Pacjenci z wirusem HIV muszą również przyjmować stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez ≥ 28 dni przed rejestracją.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię celowaną lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli z ostrych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤1. Wyjątki stopnia 2 lub wyższego obejmują łysienie, neuropatię do stopnia 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia 2 lub wartości laboratoryjne, które w opinii lekarza prowadzącego nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 14 dni przed rejestracją lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rejestracją lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych operacji (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
• Każdy wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności tego eksperymentalnego schematu leczenia.
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą gedatolizybu lub talazoparybu.
• Wszelkie zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie talazoparybu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (badanie nie jest obowiązkowe). Kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli leczenie HCV.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego lub ostrej białaczki szpikowej.

• Osoby spełniające którykolwiek z poniższych warunków:

  • Przebyte polekowe zapalenie płuc w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub zapalenie płuc związane z inhibitorem mTOR w wywiadzie lub aktualna klinicznie istotna choroba płuc niezwiązana z rakiem piersi.
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rejestracją.
  • Jakakolwiek historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association III-IV) lub udokumentowana aktualna kardiomiopatia z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF)
  • Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu serca (np. utrwalony częstoskurcz komorowy/migotanie komór) lub blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok przedsionkowo-komorowy typu Mobitz II oraz blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia), o ile nie ma wszczepionego rozrusznika serca.
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT.
  • Każdy współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowić przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem.
  • Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (takimi jak dabigatran) lub nowymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak rywaroksaban lub apiksaban) jest dozwolona, ​​o ile pacjent stosuje tę terapię przez co najmniej 14 dni bez klinicznie istotne krwawienie.