Gedatolisib plus talazoparib bij gevorderde triple-negatieve of BRCA1/2-positieve, HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming.

• Proefpersonen met histologisch bevestigde borstkanker in een gevorderd stadium (gedefinieerd als metastatisch of inoperabel).

  • Fase II Cohort A: Patiënten met vergevorderde triple-negatieve borstkanker (TNBC) met een negatieve of onbekende BRCA-status in de kiembaan. Varianten van onbepaalde significantie in BRCA 1/2 moeten als negatief worden beschouwd.

    • Opmerking: de meest recente tumorbiopsie moet ER/PR-negatief zijn of ER en PR hebben
    • Opmerking: HER2 wordt als negatief beschouwd als ISH negatief is volgens ASCO/CAP-richtlijnen of HER2+ 0 of 1+ op IHC of 2+ met negatieve ISH

  • Fase II Cohort B: Patiënten met gevorderde HER2-negatieve borstkanker en een kiembaan BRCA1 of 2 (1/2) mutatie

    ---Opmerking: HER2 wordt als negatief beschouwd als ISH negatief is volgens de ASCO/CAP-richtlijnen of HER2+ 0 of 1+ op IHC of 2+ met negatieve ISH

  • Fase I run-in: voldoet aan criteria voor cohort A of B

    • Fase I run-in: meetbare of evalueerbare (niet-meetbare) ziekte (zie rubriek 9.2 voor meer informatie).
    • Fase II: Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 is vereist.
    • Voorafgaande therapie:
  • Cohort A: ten minste één lijn van eerdere systemische therapie voor borstkanker in een gevorderd stadium (chemotherapie of andere gerichte therapie toegestaan). Niet meer dan 3 lijnen eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte zijn toegestaan. Geen limiet op eerdere endocriene of gerichte therapieën.
  • Cohort B: niet meer dan 2 lijnen eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte zijn toegestaan. Geen limiet op eerdere endocriene of gerichte therapieën.
  • Beide cohorten: geen eerdere PARP-remmer voor gevorderde borstkanker
• Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie.
• Levensverwachting van 12 weken of langer zoals bepaald door de behandelend arts.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de tabel in het protocol; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
• Gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar (gemetastaseerde ziekte van niet-bot- en niet-hersenlocaties heeft de voorkeur, maar primair borst- of lymfeklierweefsel is toegestaan. Bevestiging van alleen beschikbaar weefsel - tumormonsters hoeven niet te worden verzonden om in aanmerking te komen. Tumormonsters hoeven niet te worden verzonden totdat is bevestigd dat de proefpersoon in aanmerking komt en is geregistreerd voor behandeling.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen.
• Geen voorgeschiedenis van diabetes type I. Voor patiënten met bekende type II-diabetes: diabetes moet onder controle zijn (Hgb A1c < 7,0 mmol/L binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek) met niet meer dan één oraal antidiabeticum en geen insuline.

• Geen actieve gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). OPMERKING: Proefpersonen met CZS-betrokkenheid moeten aan ALLE volgende voorwaarden voldoen om in aanmerking te komen:

  • Ten minste 28 dagen na eerdere definitieve behandeling van hun CZS-ziekte door chirurgische resectie, SBRT of WBRT op het moment van registratie
  • Asymptomatische en niet-systemische corticosteroïden en/of enzyminducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen gedurende >14 dagen voorafgaand aan registratie.
• Gegeven schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie, goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB).
• OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCP) mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Een negatieve zwangerschapstest in serum of urine is vereist binnen 14 dagen na registratie van het onderzoek. Als de urinetest niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCP) moeten bereid zijn om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals een oraal, implanteerbaar, injecteerbaar of transdermaal hormonaal anticonceptiemiddel, een intra-uterien apparaat (IUD), het gebruik van een dubbele barrièremethode (condooms, spons, middenrif of vaginale ring met zaaddodende gelei of crème), gesteriliseerde partner of totale onthouding gedurende het onderzoek tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• OPMERKING; Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (≥ 45 jaar en langer dan 12 opeenvolgende maanden geen menstruatie hebben gehad) of bilaterale ovariëctomie of chirurgisch steriel zijn (bilaterale tubaligatie of hysterectomie) of niet heteroseksueel actief zijn gedurende de duur van de studie en bereid om door te gaan tot ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannen die niet chirurgisch steriel zijn (vasectomie) moeten ermee instemmen een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke seksuele partners die zwanger zijn, mogelijk zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden tijdens het onderzoek, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Totale onthouding gedurende dezelfde periode is een acceptabel alternatief.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve infectie die systemische therapie vereist. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie een CD4-telling hebben die ≥ de institutionele ondergrens van normaal is. Patiënten met hiv moeten ook ≥ 28 dagen vóór registratie een stabiel antiretroviraal regime volgen.
• Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
• Patiënten die chemotherapie, doelgerichte therapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van acute effecten van een eerdere therapie tot baseline of graad ≤1. Uitzonderingen van graad 2 of hoger zijn alopecia, neuropathie tot graad 2 of andere bijwerkingen van graad 2 of laboratoriumwaarden die naar het oordeel van de behandelend arts geen veiligheidsrisico vormen.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
• De proefpersoon heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie).
• Elke eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijke verloop of de behandeling de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van dit onderzoeksregime kan verstoren.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van gedatolisib of talazoparib.
• Elke verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van talazoparib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Bekende actieve hepatitis B of C (testen niet verplicht). Patiënten die curatieve therapie voor HCV hebben voltooid, komen in aanmerking.
• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.

• Onderwerpen met een van de volgende voorwaarden:

  • Geschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis in de afgelopen 12 maanden of een geschiedenis van pneumonitis gerelateerd aan een mTOR-remmer of huidige klinisch significante longziekte die niet het gevolg is van borstkanker.
  • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
  • Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voorafgaand aan registratie.
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
  • Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association III-IV) of gedocumenteerde huidige cardiomyopathie met linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
  • Klinisch significante cardiale ventriculaire aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie/ventrikelfibrillatie) of hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok) tenzij er een pacemaker is geplaatst.
  • Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom.
  • Elke gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de proefpersoon aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
  • De patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), directe trombineremmers (zoals dabigatran) of nieuwe orale anticoagulantia (zoals rivaroxaban of apixaban) zijn toegestaan ​​zolang de patiënt deze therapie gedurende ten minste 14 dagen heeft gevolgd zonder klinisch significante bloeding.