Gedatolisib Plus Talazoparib i avanceret tredobbelt negativ eller BRCA1/2-positiv, HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.

• Personer med histologisk bekræftet brystkræft, der er fremskreden (defineret som metastatisk eller ikke-operabel).

  • Fase II kohorte A: Patienter med fremskreden tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) med negativ eller ukendt kimlinje BRCA-status. Varianter af ubestemt betydning i BRCA 1/2 bør betragtes som negative.

    • Bemærk: seneste tumorbiopsi skal være ER/PR negativ eller have ER og PR
    • Bemærk: HER2 betragtes som negativ, hvis ISH er negativ i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer eller HER2+ 0 eller 1+ på IHC eller 2+ med negativ ISH

  • Fase II kohorte B: Patienter med fremskreden HER2-negativ brystkræft og en kimlinje BRCA1 eller 2 (1/2) mutation

    ---Bemærk: HER2 betragtes som negativ, hvis ISH er negativ i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer eller HER2+ 0 eller 1+ på IHC eller 2+ med negativ ISH

  • Fase I indkøring: opfylder kriterierne for enten kohorte A eller B

    • Fase I indkøring: Målbar eller evaluerbar (ikke-målbar) sygdom (se afsnit 9.2 for flere detaljer).
    • Fase II: Målbar sygdom ved RECIST 1.1 er påkrævet.
    • Tidligere terapi:
  • Kohorte A: Mindst én linje af tidligere systemisk terapi for fremskreden brystkræft (kemoterapi eller anden målrettet terapi tilladt). Ikke mere end 3 linjer med forudgående kemoterapi for fremskreden sygdom er tilladt. Ingen grænse for tidligere endokrine eller målrettede behandlinger.
  • Kohorte B: Ikke mere end 2 linjer med forudgående kemoterapi for fremskreden sygdom er tilladt. Ingen grænse for tidligere endokrine eller målrettede behandlinger.
  • Begge kohorter: ingen tidligere PARP-hæmmer for fremskreden brystkræft
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 inden for 28 dage før studieregistrering.
• Forventet levetid på 12 uger eller mere som bestemt af den behandlende læge.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen i protokollen; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.
• Arkiveret tumorvæv tilgængeligt (metastatisk sygdom fra ikke-knogle- og ikke-hjernesteder foretrækkes, men primært bryst- eller lymfeknudevæv er tilladt. Bekræftelse af kun tilgængeligt væv - tumorprøver behøver ikke at blive sendt af hensyn til kvalificerethed. Tumorprøver behøver ikke at blive sendt, før forsøgspersonen er bekræftet kvalificeret og er registreret til behandling.
• Evne til at tage oral medicin.
• Ingen historie med type I diabetes. For patienter med kendt type II-diabetes skal de have kontrolleret diabetes (Hgb A1c < 7,0 mmol/L inden for 30 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen) med ikke mere end ét oralt antidiabetisk middel og ingen insulin.

• Ingen metastatisk sygdom i det aktive centralnervesystem (CNS). BEMÆRK: Emner med CNS-involvering skal opfylde ALT af følgende for at være berettiget:

  • Mindst 28 dage fra forudgående endelig behandling af deres CNS-sygdom ved kirurgisk resektion, SBRT eller WBRT på registreringstidspunktet
  • Asymptomatiske og off-systemiske kortikosteroider og/eller enzym-inducerende antiepileptisk medicin mod hjernemetastaser i >14 dage før registrering.
• Forudsat skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger, godkendt af et Institutional Review Board (IRB).
• BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCP) må ikke være gravide eller ammende. En negativ serum- eller uringraviditetstest er påkrævet inden for 14 dage efter studieregistrering. Hvis urintesten ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCP) skal være villige til at bruge to effektive præventionsmetoder såsom et oralt, implanterbart, injicerbart eller transdermalt hormonpræventionsmiddel, en intrauterin enhed (IUD), brug af en dobbeltbarrieremetode (kondomer, svamp, mellemgulv eller vaginal ring med sæddræbende geléer eller creme), vasektomiseret partner eller total afholdenhed i løbet af undersøgelsen indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• BEMÆRK; Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (≥45 år og ikke har haft menstruation i mere end 12 på hinanden følgende måneder) eller bilateral oophorektomi eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering eller hysterektomi) eller ikke heteroseksuelt aktive i varigheden af undersøgelsen og villig til at fortsætte i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mænd, der ikke er kirurgisk sterile (vasektomi), skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige seksuelle partnere, som er gravide, muligvis gravide, eller som kunne blive gravide under undersøgelsen, skal acceptere at bruge kondomer fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet til mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Total afholdenhed i samme tidsrum er et acceptabelt alternativ.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Patienter med en kendt anamnese med HIV skal have et CD4-tal ≥ den institutionelle nedre normalgrænse inden for 28 dage før registrering. Patienter med HIV skal også være på et stabilt antiretroviralt regime i ≥ 28 dage før registrering.
• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig efter akutte virkninger af nogen tidligere behandling til baseline eller grad ≤1. Grad 2 eller højere undtagelser omfatter alopeci, op til grad 2 neuropati eller andre grad 2 AE'er eller laboratorieværdier, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter den behandlende læges mening.
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage før registrering eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Forsøgspersonen har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før registreringen eller er ikke kommet sig over større bivirkninger ved operationen (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​dette forsøgsregime.
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i gedatolisib eller talazoparib.
• Enhver svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​talazoparib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Kendt aktiv hepatitis B eller C (testning ikke obligatorisk). Patienter, der har afsluttet kurativ behandling for HCV, er kvalificerede.
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.

• Emner med en af ​​følgende betingelser:

  • Anamnese med lægemiddelinduceret lungebetændelse inden for de sidste 12 måneder eller enhver historie med lungebetændelse relateret til en mTOR-hæmmer eller aktuel klinisk signifikant lungesygdom, der ikke skyldes brystkræften.
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før registrering.
  • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder før registrering.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 6 måneder før registrering.
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association III-IV) eller dokumenteret aktuel kardiomyopati med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
  • Klinisk signifikante hjerteventrikulære arytmier (f. vedvarende ventrikulær takykardi/ventrikulær fibrillation) eller højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok), medmindre en pacemaker er på plads.
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
  • Enhver samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen.
  • Forsøgspersonen får i øjeblikket warfarin eller andre coumarin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), direkte trombinhæmmere (såsom dabigatran) eller nye orale antikoagulantia (såsom rivaroxaban eller apixaban) er tilladt, så længe patienten har været i denne behandling i mindst 14 dage uden klinisk signifikant blødning.