Gedatolisib Plus Talazoparib u pokročilého trojnásobně negativního nebo BRCA1/2 pozitivního, HER2 negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu.

• Subjekty s histologicky potvrzeným karcinomem prsu, který je pokročilý (definovaný jako metastatický nebo neresekovatelný).

  • Fáze II kohorta A: Pacienti s pokročilým triple negativním karcinomem prsu (TNBC) s negativním nebo neznámým zárodečným stavem BRCA. Varianty neurčeného významu v BRCA 1/2 by měly být považovány za negativní.

    • Poznámka: poslední biopsie nádoru musí být ER/PR negativní nebo musí mít ER a PR
    • Poznámka: HER2 je považován za negativní, pokud je ISH negativní podle směrnic ASCO/CAP nebo HER2+ 0 nebo 1+ na IHC nebo 2+ s negativním ISH

  • Kohorta B fáze II: Pacienti s pokročilým HER2 negativním karcinomem prsu a zárodečnou mutací BRCA1 nebo 2 (1/2)

    ---Poznámka: HER2 je považován za negativní, pokud je ISH negativní podle směrnic ASCO/CAP nebo HER2+ 0 nebo 1+ na IHC nebo 2+ s negativním ISH

  • Zaběhnutá fáze I: splňuje kritéria pro kohortu A nebo B

    • Zaběhnutá fáze I: Měřitelné nebo hodnotitelné (neměřitelné) onemocnění (podrobněji viz část 9.2).
    • Fáze II: Vyžaduje se měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
    • Předchozí terapie:
  • Kohorta A: Alespoň jedna linie předchozí systémové terapie pokročilého karcinomu prsu (chemoterapie nebo jiná cílená terapie povolena). Nejsou povoleny více než 3 linie předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění. Bez omezení na předchozí endokrinní nebo cílené terapie.
  • Kohorta B: Nejsou povoleny více než 2 linie předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění. Bez omezení na předchozí endokrinní nebo cílené terapie.
  • Obě kohorty: žádný předchozí inhibitor PARP pro pokročilý karcinom prsu
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 během 28 dnů před registrací do studie.
• Očekávaná délka života 12 týdnů nebo více podle určení ošetřujícího lékaře.
• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v tabulce v protokolu; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.
• K dispozici archivovaná nádorová tkáň (preferováno metastatické onemocnění z jiných než kostních a nemozkových míst, ale je povolena primární tkáň prsu nebo lymfatických uzlin. Potvrzení pouze dostupné tkáně – vzorky nádorů není nutné zasílat pro účely způsobilosti. Vzorky nádoru není třeba zasílat, dokud není subjekt potvrzen způsobilý a není registrován k léčbě.
• Schopnost užívat perorální léky.
• Bez anamnézy diabetu I. typu. U pacientů se známým diabetem typu II musí mít kontrolovaný diabetes (Hgb A1c < 7,0 mmol/l během 30 dnů od vstupu do studie) s ne více než jedním perorálním antidiabetikem a žádným inzulínem.

• Žádné aktivní metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS). POZNÁMKA: Subjekty s postižením CNS musí splňovat VŠECHNY následující podmínky, aby byly způsobilé:

  • Nejméně 28 dní od předchozí definitivní léčby jejich onemocnění CNS chirurgickou resekcí, SBRT nebo WBRT v době registrace
  • Asymptomatické a nesystémové kortikosteroidy a/nebo antiepileptika indukující enzymy pro mozkové metastázy po dobu > 14 dnů před registrací.
• Poskytl písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních informací, schválený Institutional Review Board (IRB).
• POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Ženy ve fertilním věku (WOCP) nesmějí být těhotné ani kojící. Negativní těhotenský test v séru nebo moči je vyžadován do 14 dnů od registrace do studie. Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Ženy ve fertilním věku (WOCP) musí být ochotny používat dvě účinné metody antikoncepce, jako je perorální, implantabilní, injekční nebo transdermální hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD), použití dvoubariérové ​​metody (kondom, houba, diafragma nebo vaginální kroužek se spermicidním želé nebo krémem), partner po vasektomii nebo úplná abstinence po dobu studie až do 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• POZNÁMKA; Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (ve věku ≥ 45 let a neměly menstruaci déle než 12 po sobě jdoucích měsíců) nebo bilaterální ooforektomii nebo chirurgicky sterilní (bilaterální podvázání vejcovodů nebo hysterektomie) nebo nejsou po dobu heterosexuálně aktivní studie a ochoten pokračovat po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní (vazektomie), musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce. Muži se sexuálními partnerkami, které jsou těhotné, případně těhotné, nebo které by mohly otěhotnět během studie, musí souhlasit s používáním kondomů od první dávky studovaného léku po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Úplná abstinence po stejnou dobu je přijatelnou alternativou.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Pacienti se známou anamnézou HIV musí mít počet CD4 ≥ ústavní dolní hranici normálu během 28 dnů před registrací. Pacienti s HIV musí být také na stabilním antiretrovirovém režimu po dobu ≥ 28 dnů před registrací.
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z akutních účinků žádné předchozí terapie na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤1. Výjimky 2. nebo vyššího stupně zahrnují alopecii, neuropatii až 2. stupně nebo jiné AE 2. stupně nebo laboratorní hodnoty, které podle názoru ošetřujícího lékaře nepředstavují bezpečnostní riziko.
• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 14 dnů před registrací nebo do 5 poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší.
• Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před registrací nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
• Jakákoli předchozí nebo souběžná malignita, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti tohoto vyšetřovacího režimu.
• Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku gedatolisibu nebo talazoparibu.
• Jakékoli poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci talazoparibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Známá aktivní hepatitida B nebo C (testování není povinné). Způsobilí jsou pacienti, kteří dokončili kurativní terapii HCV.
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu nebo akutní myeloidní leukémie.

• Subjekty s některou z následujících podmínek:

  • Léky vyvolaná pneumonitida v anamnéze během posledních 12 měsíců nebo jakákoliv anamnéza pneumonitidy související s inhibitorem mTOR nebo aktuální klinicky významné plicní onemocnění, které není způsobeno rakovinou prsu.
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před registrací.
  • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CMP) nebo tranzitorní ischemická ataka v průběhu 12 měsíců před registrací.
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před registrací.
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association III-IV) nebo dokumentovaná současná kardiomyopatie s ejekční frakcí levé komory (LVEF)
  • Klinicky významné srdeční ventrikulární arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie/ventrikulární fibrilace) nebo AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně), pokud není zaveden kardiostimulátor.
  • Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT.
  • Jakýkoli souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast subjektu v klinické studii nebo by ohrozil soulad s protokolem.
  • Subjekt v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Léčba heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), přímými inhibitory trombinu (jako je dabigatran) nebo novými perorálními antikoagulancii (jako je rivaroxaban nebo apixaban) je povolena, pokud je pacient na této léčbě alespoň 14 dní bez klinicky významné krvácení.