Гедатолисиб плюс талазопариб при распространенном тройном отрицательном или BRCA1/2-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы

Критерии включения:

• Мужчина или женщина ≥ 18 лет на момент согласия.

• Субъекты с гистологически подтвержденным распространенным раком молочной железы (определяемым как метастатический или нерезектабельный).

  • Фаза II Когорта A: пациенты с распространенным тройным негативным раком молочной железы (TNBC) с отрицательным или неизвестным статусом BRCA зародышевой линии. Варианты неопределенной значимости в BRCA 1/2 следует считать отрицательными.

    • Примечание: самая последняя биопсия опухоли должна быть отрицательной на ER/PR или иметь ER и PR
    • Примечание: HER2 считается отрицательным, если ISH отрицательный в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP или HER2+ 0 или 1+ на IHC или 2+ с отрицательным ISH

  • Фаза II Когорта B: пациенты с распространенным HER2-отрицательным раком молочной железы и мутацией зародышевой линии BRCA1 или 2 (1/2).

    --- Примечание: HER2 считается отрицательным, если ISH отрицательный по рекомендациям ASCO/CAP или HER2+ 0 или 1+ на IHC или 2+ с отрицательным ISH

  • Вводная фаза I: соответствует критериям когорты A или B.

    • Вводная фаза I: измеримое или оцениваемое (неизмеримое) заболевание (подробнее см. раздел 9.2).
    • Фаза II: Требуется измеримое заболевание по RECIST 1.1.
    • Предшествующая терапия:
  • Когорта A: По крайней мере, одна предшествующая системная терапия распространенного рака молочной железы (допускается химиотерапия или другая таргетная терапия). Допускается не более 3 линий предшествующей химиотерапии при распространенном заболевании. Нет ограничений на предшествующую эндокринную или таргетную терапию.
  • Когорта B: разрешено не более 2 линий предшествующей химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Нет ограничений на предшествующую эндокринную или таргетную терапию.
  • Обе когорты: ранее не применялись ингибиторы PARP для лечения распространенного рака молочной железы.
• Имеет статус эффективности 0, 1 или 2 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель или более определяется лечащим врачом.
• Продемонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице в протоколе; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.
• Доступна заархивированная опухолевая ткань (предпочтительны метастазы не в костях и не в головном мозге, но допускается первичная ткань молочной железы или лимфатических узлов). Подтверждение наличия только ткани — образцы опухоли не нужно отправлять для целей приемлемости. Образцы опухоли не нужно отправлять до тех пор, пока субъект не будет подтвержден и зарегистрирован для лечения.
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Диабета I типа в анамнезе нет. Пациенты с установленным диабетом II типа должны иметь контролируемый диабет (Hgb A1c < 7,0 ммоль/л в течение 30 дней после включения в исследование) с применением не более одного перорального противодиабетического средства и без инсулина.

• Нет активного метастатического заболевания центральной нервной системы (ЦНС). ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с поражением ЦНС должны соответствовать ВСЕМ следующим критериям, чтобы иметь право на участие:

  • Не менее 28 дней после предшествующего окончательного лечения заболевания ЦНС путем хирургической резекции, SBRT или WBRT на момент регистрации
  • Бессимптомное и несистемное применение кортикостероидов и/или противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты, при метастазах в головной мозг в течение > 14 дней до регистрации.
• Предоставлено письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации, одобренное Институциональным контрольным советом (IRB).
• ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Женщины детородного возраста (WOCP) не должны быть беременными или кормящими грудью. В течение 14 дней после регистрации в исследовании требуется отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Женщины детородного возраста (WOCP) должны быть готовы использовать два эффективных метода контроля над рождаемостью, такие как пероральные, имплантируемые, инъекционные или трансдермальные гормональные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС), использование метода двойного барьера (презервативы, губки, диафрагма или вагинальное кольцо со спермицидным гелем или кремом), партнер, подвергшийся вазэктомии, или полное воздержание в течение курса исследования до 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• ПРИМЕЧАНИЕ; Женщины считаются способными к деторождению, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе (возраст ≥45 лет и у них не было менструаций более 12 месяцев подряд) или двусторонней овариэктомии, хирургически стерильны (двусторонняя перевязка маточных труб или гистерэктомия) или не гетеросексуальны в течение всего периода участия в исследовании и желание продолжать его в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины, у которых нет хирургической стерильности (вазэктомия), должны согласиться на использование приемлемого метода контрацепции. Субъекты мужского пола с сексуальными партнерами женского пола, которые беременны, возможно беременны или могут забеременеть во время исследования, должны дать согласие на использование презервативов с момента приема первой дозы исследуемого препарата в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Полное воздержание в течение того же периода времени является приемлемой альтернативой.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения:

• Активная инфекция, требующая системной терапии. Пациенты с известным анамнезом ВИЧ должны иметь количество CD4 ≥ установленного нижнего предела нормы в течение 28 дней до регистрации. Пациенты с ВИЧ также должны получать стабильный курс антиретровирусной терапии в течение ≥ 28 дней до регистрации.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Пациенты, которые прошли химиотерапию, таргетную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от острых эффектов какой-либо предшествующей терапии до исходного уровня или степени ≤1. Исключения степени 2 или выше включают алопецию, невропатию до степени 2 или другие НЯ степени 2 или лабораторные показатели, не представляющие риска для безопасности, по мнению лечащего врача.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 14 дней до регистрации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• Субъект перенес серьезную операцию в течение 14 дней до регистрации или не оправился от серьезных побочных эффектов операции (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Любое предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование, естественное течение или лечение которого могут повлиять на оценку безопасности или эффективности этого исследуемого режима.
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ гедатолисиба или талазопариба.
• Любое нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание талазопариба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Известный активный гепатит B или C (тестирование не обязательно). Пациенты, завершившие лечебную терапию ВГС, имеют право на участие.
• Известная история миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.

• Субъекты с любым из следующих условий:

  • Лекарственно-индуцированный пневмонит в анамнезе в течение последних 12 месяцев или любой пневмонит в анамнезе, связанный с ингибитором mTOR, или текущее клинически значимое заболевание легких, не связанное с раком молочной железы.
  • Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до регистрации.
  • Наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до постановки на учет.
  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до регистрации.
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или подтвержденная текущая кардиомиопатия с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
  • Клинически значимые сердечные желудочковые аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков) или AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени), если не установлен кардиостимулятор.
  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
  • Любое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия субъекта в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола.
  • Субъект в настоящее время получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), прямыми ингибиторами тромбина (такими как дабигатран) или новыми пероральными антикоагулянтами (такими как ривароксабан или апиксабан) разрешена, если пациент находится на этой терапии не менее 14 дней без клинически значимое кровотечение.