Gedatolisib Plus Talazoparib i avansert trippel negativ eller BRCA1/2 positiv, HER2 negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.

• Personer med histologisk bekreftet brystkreft som er avansert (definert som metastatisk eller ikke-opererbar).

  • Fase II-kohort A: Pasienter med avansert trippelnegativ brystkreft (TNBC) med negativ eller ukjent BRCA-status. Varianter av ubestemt betydning i BRCA 1/2 bør betraktes som negative.

    • Merk: siste tumorbiopsi må være ER/PR-negativ eller ha ER og PR
    • Merk: HER2 regnes som negativ hvis ISH er negativ i henhold til ASCO/CAP-retningslinjene eller HER2+ 0 eller 1+ på IHC eller 2+ med negativ ISH

  • Fase II-kohort B: Pasienter med avansert HER2-negativ brystkreft og en bakterielinje BRCA1 eller 2 (1/2) mutasjon

    ---Merk: HER2 regnes som negativ hvis ISH er negativ i henhold til ASCO/CAP-retningslinjene eller HER2+ 0 eller 1+ på IHC eller 2+ med negativ ISH

  • Fase I innkjøring: oppfyller kriteriene for enten kohort A eller B

    • Fase I innkjøring: Målbar eller evaluerbar (ikke-målbar) sykdom (se pkt. 9.2 for mer detaljer).
    • Fase II: Målbar sykdom ved RECIST 1.1 er nødvendig.
    • Tidligere terapi:
  • Kohort A: Minst én linje med tidligere systemisk terapi for avansert brystkreft (kjemoterapi eller annen målrettet terapi tillatt). Ikke mer enn 3 linjer med tidligere kjemoterapi for avansert sykdom er tillatt. Ingen begrensning på tidligere endokrine eller målrettede behandlinger.
  • Kohort B: Ikke mer enn 2 linjer med tidligere kjemoterapi for avansert sykdom er tillatt. Ingen begrensning på tidligere endokrine eller målrettede behandlinger.
  • Begge kohorter: ingen tidligere PARP-hemmer for avansert brystkreft
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0, 1 eller 2 innen 28 dager før studieregistrering.
• Forventet levealder på 12 uker eller mer som bestemt av behandlende lege.
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen i protokollen; alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.
• Arkivert svulstvev tilgjengelig (metastatisk sykdom fra ikke-ben- og ikke-hjernesteder foretrekkes, men primært bryst- eller lymfeknutevev er tillatt. Bekreftelse på kun tilgjengelig vev - tumorprøver trenger ikke sendes for kvalifiseringsformål. Tumorprøver trenger ikke sendes før forsøkspersonen er bekreftet kvalifisert og er registrert for behandling.
• Evne til å ta orale medisiner.
• Ingen historie med diabetes type I. For pasienter med kjent type II diabetes, må ha kontrollert diabetes (Hgb A1c < 7,0 mmol/L innen 30 dager etter studiestart) med ikke mer enn ett oralt antidiabetisk middel og uten insulin.

• Ingen metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS). MERK: Emner med CNS-engasjement må oppfylle ALT av følgende for å være kvalifisert:

  • Minst 28 dager fra tidligere endelig behandling av CNS-sykdommen ved kirurgisk reseksjon, SBRT eller WBRT ved registreringstidspunktet
  • Asymptomatiske og off-systemiske kortikosteroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser i >14 dager før registrering.
• Forutsatt skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon, godkjent av en Institutional Review Board (IRB).
• MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• Kvinner i fertil alder (WOCP) må ikke være gravide eller ammende. Negativ serum- eller uringraviditetstest kreves innen 14 dager etter studieregistrering. Hvis urintesten ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinner i fertil alder (WOCP) må være villige til å bruke to effektive prevensjonsmetoder som oral, implanterbar, injiserbar eller transdermal hormonell prevensjon, en intrauterin enhet (IUD), bruk av en dobbel barrieremetode (kondomer, svamp, diafragma, eller vaginal ring med sæddrepende gelé eller krem), vasektomisert partner eller total avholdenhet i løpet av studien inntil 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• MERK; Kvinner anses å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale (≥45 år og ikke har hatt menstruasjoner i mer enn 12 påfølgende måneder) eller bilateral ooforektomi eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering eller hysterektomi) eller ikke heteroseksuelt aktive i varigheten. av studien og villig til å fortsette i minst 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Menn som ikke er kirurgisk sterile (vasektomi) må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige seksuelle partnere som er gravide, muligens gravide, eller som kan bli gravide i løpet av studien, må godta å bruke kondom fra den første dosen av studiemedikamentet til minst 4 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet. Total avholdenhet for samme tidsperiode er et akseptabelt alternativ.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. Pasienter med en kjent historie med HIV må ha et CD4-tall ≥ den institusjonelle nedre normalgrensen innen 28 dager før registrering. Pasienter med HIV må også være på et stabilt antiretroviralt regime i ≥ 28 dager før registrering.
• Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles på studien).
• Pasienter som har hatt kjemoterapi, målrettet behandling eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter akutte effekter av noen tidligere behandling til baseline eller grad ≤1. Grad 2 eller høyere unntak inkluderer alopecia, opp til grad 2 nevropati eller andre grad 2 AE eller laboratorieverdier som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter den behandlende legens oppfatning.
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 14 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før registrering eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger av operasjonen (svulstbiopsi anses ikke som større operasjon).
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av dette undersøkelsesregimet.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i gedatolisib eller talazoparib.
• Enhver svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av talazoparib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Kjent aktiv hepatitt B eller C (testing ikke obligatorisk). Pasienter som har fullført kurativ behandling for HCV er kvalifisert.
• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi.

• Emner med en av følgende tilstander:

  • Anamnese med medikamentindusert pneumonitt i løpet av de siste 12 månedene eller enhver historie med lungebetennelse relatert til en mTOR-hemmer eller aktuell klinisk signifikant lungesykdom som ikke skyldes brystkreften.
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før registrering.
  • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep innen 12 måneder før registrering.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før registrering.
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association III-IV) eller dokumentert nåværende kardiomyopati med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
  • Klinisk signifikante hjerteventrikulære arytmier (f. vedvarende ventrikkeltakykardi/ventrikkelflimmer) eller høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk) med mindre en pacemaker er på plass.
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
  • Enhver samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen.
  • Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), direkte trombinhemmere (som dabigatran) eller nye orale antikoagulantia (som rivaroxaban eller apixaban) er tillatt så lenge pasienten har vært på denne behandlingen i minst 14 dager uten klinisk signifikant blødning.