Gedatolisibe Mais Talazoparibe em Câncer de Mama Avançado Triplo Negativo ou BRCA1/2 Positivo, HER2 Negativo

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.

• Indivíduos com câncer de mama avançado histologicamente confirmado (definido como metastático ou irressecável).

  • Fase II Coorte A: Pacientes com câncer de mama triplo negativo avançado (TNBC) com status BRCA germinativo negativo ou desconhecido. Variantes de significado indeterminado em BRCA 1/2 devem ser consideradas negativas.

    • Nota: a biópsia do tumor mais recente deve ser ER/PR negativa ou ter ER e PR
    • Nota: HER2 é considerado negativo se ISH negativo pelas diretrizes ASCO/CAP ou HER2+ 0 ou 1+ em IHC ou 2+ com ISH negativo

  • Fase II Coorte B: Pacientes com câncer de mama HER2 negativo avançado e uma mutação germinativa BRCA1 ou 2 (1/2)

    ---Nota: HER2 é considerado negativo se ISH negativo pelas diretrizes ASCO/CAP ou HER2+ 0 ou 1+ em IHC ou 2+ com ISH negativo

  • Fase I run-in: atende aos critérios para a coorte A ou B

    • Fase I run-in: Doença mensurável ou avaliável (não mensurável) (consulte a seção 9.2 para obter mais detalhes).
    • Fase II: É necessária doença mensurável por RECIST 1.1.
    • Terapia prévia:
  • Coorte A: Pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior para câncer de mama avançado (quimioterapia ou outra terapia direcionada permitida). Não são permitidas mais de 3 linhas de quimioterapia prévia para doença avançada. Sem limite de terapias endócrinas ou direcionadas anteriores.
  • Coorte B: Não são permitidas mais de 2 linhas de quimioterapia prévia para doença avançada. Sem limite de terapias endócrinas ou direcionadas anteriores.
  • Ambas as coortes: nenhum inibidor de PARP anterior para câncer de mama avançado
• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 dentro de 28 dias antes do registro no estudo.
• Expectativa de vida de 12 semanas ou mais, conforme determinado pelo médico assistente.
• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela do protocolo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.
• Tecido tumoral arquivado disponível (doença metastática de locais não ósseos e não cerebrais de preferência, mas tecido primário da mama ou linfonodo é permitido. Confirmação de apenas tecido disponível - amostras de tumor não precisam ser enviadas para fins de elegibilidade. As amostras de tumor não precisam ser enviadas até que o sujeito seja confirmado como elegível e registrado para tratamento.
• Capacidade de tomar medicamentos orais.
• Sem história de diabetes tipo I. Para pacientes com diabetes tipo II conhecido, deve-se ter diabetes controlado (Hgb A1c < 7,0 mmol/L dentro de 30 dias após a entrada no estudo) com não mais de um agente antidiabético oral e sem insulina.

• Sem doença metastática ativa do sistema nervoso central (SNC). NOTA: Indivíduos com envolvimento do SNC devem atender a TODOS os itens a seguir para serem elegíveis:

  • Pelo menos 28 dias antes do tratamento definitivo de sua doença do SNC por ressecção cirúrgica, SBRT ou WBRT no momento do registro
  • Corticosteróides assintomáticos e não sistêmicos e/ou medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos para metástases cerebrais por > 14 dias antes do registro.
• Fornecido consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde, aprovado por um Conselho de Revisão Institucional (IRB).
• NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCP) não devem estar grávidas ou amamentando. Um teste de gravidez de soro ou urina negativo é necessário dentro de 14 dias após o registro no estudo. Se o teste de urina não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem estar dispostas a usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, como um contraceptivo hormonal oral, implantável, injetável ou transdérmico, um dispositivo intrauterino (DIU), o uso de um método de dupla barreira (preservativos, esponja, diafragma ou anel vaginal com geleia ou creme espermicida), parceiro vasectomizado ou abstinência total durante o estudo até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• NOTA; As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (≥45 anos de idade e não tenham menstruado por mais de 12 meses consecutivos) ou ooforectomia bilateral ou cirurgicamente estéreis (laqueadura tubária bilateral ou histerectomia) ou não heterossexualmente ativas durante o período do estudo e disposto a continuar por pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Homens que não são estéreis cirurgicamente (vasectomia) devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável. Indivíduos do sexo masculino com parceiras sexuais que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar durante o estudo devem concordar em usar preservativos desde a primeira dose do medicamento do estudo até pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência total pelo mesmo período de tempo é uma alternativa aceitável.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

• Infecção ativa que requer terapia sistêmica. Pacientes com história conhecida de HIV devem ter uma contagem de CD4 ≥ o limite inferior institucional do normal dentro de 28 dias antes do registro. Os pacientes com HIV também devem estar em um regime anti-retroviral estável por ≥ 28 dias antes do registro.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram dos efeitos agudos de qualquer terapia anterior ao basal ou Grau ≤1. As exceções de Grau 2 ou superior incluem alopecia, até neuropatia de grau 2 ou outros EAs de Grau 2 ou valores laboratoriais que não constituam um risco de segurança na opinião do médico assistente.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias antes do registro ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
• O indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes do registro ou não se recuperou dos efeitos colaterais da cirurgia (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
• Qualquer malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia deste regime experimental.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de gedatolisibe ou talazoparibe.
• Qualquer comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção de talazoparibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Hepatite B ou C ativa conhecida (teste não obrigatório). Os pacientes que completaram a terapia curativa para HCV são elegíveis.
• História conhecida de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda.

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições:

  • História de pneumonite induzida por drogas nos últimos 12 meses ou qualquer história de pneumonite relacionada a um inibidor de mTOR ou doença pulmonar clinicamente significativa atual não devida ao câncer de mama.
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores ao registro.
  • Qualquer história de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 12 meses anteriores ao registro.
  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores ao registro.
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association III-IV) ou cardiomiopatia atual documentada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
  • Arritmias ventriculares cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular sustentada/fibrilação ventricular) ou bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau), a menos que um marca-passo esteja instalado.
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito.
  • Qualquer condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do sujeito no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo.
  • O sujeito está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou de outra forma. Terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores diretos da trombina (como dabigatrana) ou novos anticoagulantes orais (como rivaroxabana ou apixabana) são permitidos desde que o paciente esteja em uso dessa terapia por pelo menos 14 dias sem sangramento clinicamente significativo.