Ramucirumab et carbo-paclitaxel pour le carcinome thymique non traité / thymome B3 avec carcinome (RELEVENT) (RELEVENT)

Critère d'intégration:

1. fourniture d'un consentement éclairé écrit avant le début du traitement
2. carcinome thymique confirmé pathologiquement et thymomes B3, avec des zones de carcinome localement avancées selon la révision histologique centrale, récurrentes et/ou métastatiques, non susceptibles de traitements potentiellement curatifs.
3. âge>= 18 ans
4. fourniture de tissus d'archives ou frais (bloc ou au moins 15 lames chargées de 4μM d'épaisseur).
5. Prélèvement de sang et de plasma à l'inclusion et à la première réévaluation clinique
6. maladie mesurable (définie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] version 1.1) ;7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;

8. fonction hématologique adéquate, comme en témoigne un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL, hémoglobine

≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L) et plaquettes ≥ 100 000/μL ; 9. fonction de coagulation adéquate telle que définie par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 5 secondes au-dessus de la LSN (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant). Les patients recevant de la warfarine doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire et avoir atteint un profil de coagulation stable avant la première dose du traitement protocolaire 10. une fonction hépatique adéquate telle que définie par une bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que dans la bilirubine totale < 3,0 x LSN ou la bilirubine directe < 1,5 x LSN) et l'aspartate transaminase (AST) et l'alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (ou 5,0 fois la LSN dans le cadre de métastases hépatiques) 11. une fonction rénale adéquate telle que définie par une créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN, ou une clairance de la créatinine (mesurée par la collecte d'urine sur 24 heures) ≥ 40 ml/minute (c'est-à-dire si la créatinine sérique est > 1,5 fois la LSN, un prélèvement d'urine sur 24 heures pour calculer la clairance de la créatinine doit être effectué). La protéine urinaire du patient est

≤1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (UA ; si la bandelette réactive ou l'analyse de routine est ≥2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer <1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à ce protocole).

12. les patientes sexuellement actives doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement ou utiliser une contraception efficace (méthodes hormonales ou de barrière). Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique. 13. Une radiothérapie préalable est autorisée.

• En cas de radiothérapie pulmonaire, un intervalle de 28 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement.
• Dans le cas d'une radiothérapie focale ou palliative, un intervalle de 7 jours est nécessaire entre la dernière radiothérapie et le début du traitement (et à condition que 25 % ou moins de la moelle osseuse totale aient été irradiés).
• Dans le cas de la radiothérapie du SNC, un intervalle minimum de 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement.

Critère d'exclusion:

1. traitement systémique antérieur pour le carcinome thymique localement avancé/métastatique/les thymomes B3 ; les patients traités en situation néoadjuvante ou adjuvante peuvent être recrutés après discussion avec PI
2. métastases du SNC non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont cliniquement stables en ce qui concerne la fonction neurologique, sans stéroïdes après une irradiation crânienne (radiothérapie du cerveau entier, radiothérapie focale et radiochirurgie stéréotaxique) se terminant au moins 2 semaines avant le début du traitement, ou après résection chirurgicale effectuée au moins 28 jours avant le début du traitement. Le patient peut ne présenter aucun signe d'hémorragie du SNC de grade ≥ 1 sur la base d'une imagerie par résonance magnétique (IRM) avant le traitement ou d'une tomodensitométrie de contraste IV (réalisée dans les 28 jours avant le début du traitement)
3. tout saignement gastro-intestinal de grade 3-4 dans les 3 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique
4. neuropathie périphérique ≥ G2 Antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire (EP) ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme « significatives ») au cours des 3 mois précédant la première dose du protocole thérapie.
5. le patient a présenté une hémoptysie (définie comme du sang rouge vif ou ≥ 1/2 cuillère à café) dans les 2 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique
6. preuve radiographique de cavitation intra-tumorale, preuve documentée radiologiquement d'une invasion majeure de vaisseaux sanguins ou d'un enrobage par le cancer
7. antécédent de trouble thrombotique héréditaire ou acquis non contrôlé

8. Le patient a :

   • cirrhose à un niveau de Child-Pugh B (ou pire) ou
   • cirrhose (de tout degré) et antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
9. insuffisance cardiaque congestive cliniquement pertinente (NYHA II-IV) ou arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée
10. Le patient a présenté des événements thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole de traitement. ou hypertension mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.
11. plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou sans cicatrisation dans les 28 jours précédant le début du traitement
12. troubles hémorragiques importants, vascularite ou saignement gastro-intestinal (GI) de grade 3/4 dans les 3 mois précédant le début du traitement
13. antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistules dans les 6 mois précédant le début du traitement
14. occlusion intestinale, antécédents ou présence d'entéropathie inflammatoire ou de résection intestinale étendue, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou diarrhée chronique
15. neuropathie périphérique ≥grade 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. maladie grave ou affection(s) médicale(s) y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : - Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

    • Infection cliniquement grave active ou non contrôlée.
    • Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau et/ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant le début du traitement.
    • Troubles métaboliques non contrôlés ou autres maladies organiques ou systémiques non malignes ou effets secondaires du cancer qui induisent un risque médical élevé et/ou rendent l'évaluation de la survie incertaine.
    • Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le patient inéligible pour participer à cette étude.
    • rétention liquidienne importante dans le troisième espace (par exemple, ascite ou épanchement pleural), et ne se prête pas au drainage répété requis
17. allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du traitement
18. antécédents connus de toxicomanie active
19. la patiente est enceinte ou allaite
20. chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique, ou chirurgie mineure/mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique
21. chirurgie majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique
22. le patient reçoit un traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux
23. le patient reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, y compris de l'aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris l'ibuprofène, le naproxène et d'autres), du dipyridamole ou du clopidogrel ou des agents similaires.

L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée.