Ramucirumab en Carbo-Paclitaxel voor onbehandeld thymuscarcinoom / B3-thymoom met carcinoom (RELEVENT) (RELEVENT)

Inclusiecriteria:

1. verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór aanvang van de behandeling
2. pathologisch bevestigd thymuscarcinoom en B3-thymomen, met plaatselijk gevorderde carcinoomgebieden volgens centrale histologische revisie, recidiverend en/of gemetastaseerd, niet vatbaar voor potentieel curatieve behandelingen.
3. leeftijd>= 18 jaar oud
4. levering van archiefmateriaal of vers weefsel (blok of ten minste 15 geladen objectglaasjes met een dikte van 4 μM).
5. Bloed- en plasmamonsters bij aanvang en bij eerste klinische herbeoordeling
6. meetbare ziekte (gedefinieerd volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] versie 1.1);7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1;

8. adequate hematologische functie, zoals blijkt uit een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL, hemoglobine

≥9 g/dl (5,58 mmol/l) en bloedplaatjes ≥100.000/μl; 9. adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven). Patiënten die warfarine krijgen, moeten worden overgezet op heparine met een laag molecuulgewicht en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie. patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen in het totale bilirubine mogen worden opgenomen is < 3,0 x ULN of direct bilirubine < 1,5 x ULN) en aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 3,0 keer de bovengrens van normaal (of 5,0 keer de ULN bij levermetastasen) 11. adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een serumcreatinine ≤1,5 ​​maal de ULN, of creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥40 ml/minuut (dat wil zeggen, als serumcreatinine >1,5 maal de ULN is, moet 24 uur per dag urine worden verzameld om de creatinineklaring te berekenen). Het urinaire eiwit van de patiënt is

≤1+ op peilstok of routine-urineanalyse (UA; als urine-peilstok of routine-analyse ≥2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit <1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan dit protocol mogelijk te maken).

12. seksueel actieve patiënten moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of effectieve anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethoden). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. 13. Voorafgaande radiotherapie is toegestaan.

• Bij thoraxbestraling is een interval van 28 dagen nodig tussen het einde van de bestraling en het begin van de behandeling.
• Bij focale of palliatieve bestraling is een interval van 7 dagen nodig vanaf de laatste bestraling tot het begin van de behandeling (en op voorwaarde dat 25% of minder van het totale beenmerg is bestraald).
• In het geval van CZS-straling is een interval van minimaal 14 dagen nodig vanaf het einde van de bestralingsbehandeling tot het begin van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. eerdere systemische behandeling voor lokaal gevorderd/gemetastaseerd thymuscarcinoom/B3-thymomen; patiënten die in de neoadjuvante of adjuvante setting worden behandeld, kunnen worden ingeschreven na overleg met PI
2. onbehandelde CZS-metastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn met betrekking tot de neurologische functie, zonder steroïden na craniale bestraling (volledige hersenbestraling, focale bestralingstherapie en stereotactische radiochirurgie) die ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling is beëindigd, of na chirurgische resectie uitgevoerd ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. De patiënt heeft mogelijk geen bewijs van graad ≥1 CZS-bloeding op basis van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) vóór de behandeling of IV-contrast-CT-scan (uitgevoerd binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling)
3. elke Graad 3-4 gastro-intestinale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie
4. perifere neuropathie ≥ G2 Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het protocol behandeling.
5. patiënt heeft bloedspuwing gehad (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ 1/2 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie
6. radiografisch bewijs van intra-tumorcavitatie, radiologisch gedocumenteerd bewijs van grote bloedvatinvasie of inkapseling door kanker
7. geschiedenis van ongecontroleerde erfelijke of verworven trombotische aandoening

8. De patiënt heeft:

   • cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of
   • cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.
9. klinisch relevant congestief hartfalen (NYHA II-IV) of symptomatische of slecht gecontroleerde hartritmestoornissen
10. De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen ervaren, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of onstabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
11. ernstige of geen genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
12. significante bloedingsstoornissen, vasculitis of ervaren graad 3/4 gastro-intestinale (GI) bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
13. voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistels binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
14. darmobstructie, geschiedenis of aanwezigheid van inflammatoire enteropathie of uitgebreide darmresectie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree
15. perifere neuropathie ≥graad 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. ernstige ziekte of medische aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende: - Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).

    • Actieve of ongecontroleerde klinisch ernstige infectie.
    • Eerdere of gelijktijdige maligniteiten behalve basale of plaveiselcelkanker en/of in situ carcinoom van de cervix, of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling.
    • Ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen of andere niet-kwaadaardige orgaan- of systemische ziekten of secundaire effecten van kanker die een hoog medisch risico met zich meebrengen en/of de beoordeling van de overleving onzeker maken.
    • Een andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt niet in aanmerking zou laten komen voor deelname aan dit onderzoek.
    • aanzienlijke vochtretentie in de derde ruimte (bijvoorbeeld ascites of pleurale effusie), en is niet vatbaar voor vereiste herhaalde drainage
17. bekende allergie of overgevoeligheidsreactie op een van de behandelingscomponenten
18. bekende geschiedenis van actief drugsmisbruik
19. patiënte zwanger is of borstvoeding geeft
20. grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie
21. electieve of geplande grote operatie die tijdens de klinische proef moet worden uitgevoerd
22. patiënt krijgt gelijktijdige behandeling met andere antikankertherapie
23. patiënt krijgt een chronische plaatjesaggregatieremmende therapie, waaronder aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen.

Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.