Ramucirumab a Carbo-Paclitaxel pro neléčený thymický karcinom / B3 thymom s karcinomem (RELEVENTNÍ) (RELEVENT)

Kritéria pro zařazení:

1. poskytnutí písemného informovaného souhlasu před zahájením léčby
2. patologicky potvrzený karcinom brzlíku a thymomy B3, s oblastmi karcinomu lokálně pokročilými podle centrální histologické revize, recidivujícími a/nebo metastatickými, které nejsou vhodné pro potenciálně kurativní léčbu.
3. věk >= 18 let
4. poskytnutí archivní nebo čerstvé tkáně (blok nebo alespoň 15 nabitých sklíček o tloušťce 4μM).
5. Odběr krve a plazmy na začátku a při prvním klinickém přehodnocení
6. měřitelné onemocnění (definované podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] verze 1.1);7. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;

8. adekvátní hematologická funkce, o čemž svědčí absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μl, hemoglobin

≥9 g/dl (5,58 mmol/l) a krevní destičky ≥100 000/μl; 9. adekvátní koagulační funkce definovaná Mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad ULN (pokud nepodstupuje antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před první dávkou protokolární terapie musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu 10. adekvátní jaterní funkce definovaná celkovým bilirubinem ≤ 1,5násobkem horní hranice normy (ULN), (s výjimkou pacienti s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze do celkového bilirubinu, je < 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin < 1,5 x ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0násobek horní hranice normálu (nebo 5,0násobek ULN při jaterních metastázách) 11. adekvátní renální funkce definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 násobkem ULN nebo clearance kreatininu (měřeno pomocí 24hodinového sběru moči) ≥ 40 ml/min (tj. pokud je sérový kreatinin je >1,5násobek ULN, musí být proveden 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu). Bílkovina v moči pacienta je

≤1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (UA; je-li močová měrka nebo rutinní analýza ≥2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat <1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné účastnit se tohoto protokolu).

12. sexuálně aktivní pacientky, musí být postmenopauzální, chirurgicky sterilní nebo musí používat účinnou antikoncepci (hormonální nebo bariérové ​​metody). Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou protokolární terapie. 13. Předchozí radiační terapie je povolena.

• V případě radioterapie hrudníku je mezi ukončením ozařování a zahájením léčby nutný 28denní interval.
• V případě fokální nebo paliativní radiační léčby je zapotřebí 7denní interval od poslední radiační léčby do zahájení léčby (a za předpokladu, že bylo ozářeno 25 % nebo méně celkové kostní dřeně).
• V případě ozařování CNS je potřeba minimálně 14denní interval od ukončení ozařování do zahájení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí systémová léčba lokálně pokročilého/metastatického karcinomu thymu/thymomů B3; pacienti léčení v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě mohou být zařazeni po diskusi s PI
2. neléčené metastázy do CNS. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou klinicky stabilní s ohledem na neurologické funkce, bez steroidů po ozáření lebky (radiační terapie celého mozku, fokální radiační terapie a stereotaktická radiochirurgie) končící alespoň 2 týdny před zahájením léčby nebo po chirurgická resekce provedená nejméně 28 dní před zahájením léčby. Pacient nemusí mít žádné známky krvácení do CNS stupně ≥1 na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo IV kontrastního CT vyšetření (provedeného do 28 dnů před zahájením léčby)
3. jakékoli krvácení GI stupně 3-4 během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie
4. periferní neuropatie ≥ G2Hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE) nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za „významné“) v průběhu 3 měsíců před první dávkou protokolu terapie.
5. pacient prodělal hemoptýzu (definovanou jako jasně červená krev nebo ≥ 1/2 čajové lžičky) během 2 měsíců před první dávkou protokolární terapie
6. rentgenový důkaz intratumorové kavitace, radiologicky zdokumentovaný důkaz invaze velkých krevních cév nebo obalení rakovinou
7. anamnéza nekontrolované dědičné nebo získané trombotické poruchy

8. Pacient má:

   • cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) popř
   • cirhóza (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.
9. klinicky relevantní městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV) nebo symptomatická nebo špatně kontrolovaná srdeční arytmie
10. U pacienta se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytly jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris. nebo špatně kontrolovaná hypertenze (>160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
11. závažná nebo se nehojící rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před zahájením léčby
12. významné poruchy krvácení, vaskulitida nebo gastrointestinální (GI) krvácení stupně 3/4 během 3 měsíců před zahájením léčby
13. anamnéza GI perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zahájením léčby
14. střevní obstrukce, anamnéza nebo přítomnost zánětlivé enteropatie nebo rozsáhlé střevní resekce, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem
15. periferní neuropatie ≥ 2. stupně (NCI-CTCAE v 4.0)

16. závažné onemocnění nebo zdravotní stav(y), včetně, ale bez omezení, následujících: -Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).

    • Aktivní nebo nekontrolovaná klinicky závažná infekce.
    • Předchozí nebo souběžná malignita s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních nádorů léčených kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před zahájením léčby.
    • Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární účinky rakoviny, které vyvolávají vysoké zdravotní riziko a/nebo činí hodnocení přežití nejistým.
    • Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku a podle úsudku zkoušejícího, by způsobily, že pacient nebude způsobilý pro vstup do této studie.
    • významná retence tekutin ve třetím prostoru (například ascites nebo pleurální výpotek) a není vhodná pro požadovanou opakovanou drenáž
17. známá alergie nebo hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku léčby
18. známá historie aktivního zneužívání drog
19. pacientka je těhotná nebo kojí
20. velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie nebo menší chirurgický zákrok/umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před první dávkou protokolární terapie
21. elektivní nebo plánovaná velká operace, která má být provedena v průběhu klinické studie
22. pacient dostává souběžnou léčbu s jinou protinádorovou terapií
23. pacient dostává chronickou protidestičkovou léčbu, včetně aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek.

Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).