Ramucirumab y carbo-paclitaxel para el carcinoma tímico no tratado/timoma B3 con carcinoma (RELEVANTE) (RELEVENT)

Criterios de inclusión:

1. provisión de consentimiento informado por escrito antes del inicio del tratamiento
2. Carcinoma tímico y timomas B3 confirmados patológicamente, con áreas de carcinoma localmente avanzadas según revisión histológica central, recurrentes y/o metastásicos, no susceptibles de tratamientos potencialmente curativos.
3. edad>= 18 años
4. suministro de tejido de archivo o fresco (bloque o al menos 15 portaobjetos cargados de 4 μM de espesor).
5. Muestreo de sangre y plasma al inicio y en la primera reevaluación clínica
6. enfermedad medible (definida de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] versión 1.1);7. estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;

8. Función hematológica adecuada, evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL, hemoglobina

≥9 g/dL (5,58 mmol/L) y plaquetas ≥100 000/μL; 9. función de coagulación adecuada definida por el índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del ULN (a menos que reciba tratamiento anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la primera dosis de la terapia del protocolo 10. función hepática adecuada definida por una bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (ULN), (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse en la bilirrubina total es < 3,0 x ULN o bilirrubina directa < 1,5 x ULN) y aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 veces el límite superior normal (o 5,0 veces el ULN en el contexto de metástasis hepáticas) 11. función renal adecuada definida por una creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el ULN, o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el ULN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina). La proteína urinaria del paciente es

≤1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina (UA; si tira reactiva de orina o análisis de rutina es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo).

12. Pacientes sexualmente activas, deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o que utilicen métodos anticonceptivos efectivos (métodos hormonales o de barrera). Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. 13 Se permite la radioterapia previa.

• En caso de radioterapia de tórax, se necesita un intervalo de 28 días entre el final del tratamiento de radiación y el inicio del tratamiento.
• En el caso de la radioterapia focal o paliativa, se necesita un intervalo de 7 días desde la última radioterapia hasta el inicio del tratamiento (y siempre que se haya irradiado el 25 % o menos de la médula ósea total).
• En el caso de la radiación del SNC, se necesita un intervalo mínimo de 14 días desde el final del tratamiento de radiación hasta el inicio del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. tratamiento sistémico previo para carcinoma tímico metastásico/localmente avanzado/timomas B3; los pacientes tratados en el entorno neoadyuvante o adyuvante pueden inscribirse después de discutirlo con IP
2. metástasis del SNC no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están clínicamente estables con respecto a la función neurológica, sin esteroides después de la irradiación craneal (radioterapia total del cerebro, radioterapia focal y radiocirugía estereotáctica) que finaliza al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento, o después de resección quirúrgica realizada al menos 28 días antes del inicio del tratamiento. Es posible que el paciente no tenga evidencia de hemorragia del SNC de grado ≥1 según la resonancia magnética nuclear (RMN) previa al tratamiento o la tomografía computarizada con contraste intravenoso (realizada dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento)
3. cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
4. neuropatía periférica ≥ G2Historia de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del catéter o del puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la primera dosis del protocolo terapia.
5. el paciente ha experimentado hemoptisis (definida como sangre roja brillante o ≥ 1/2 cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
6. evidencia radiográfica de cavitación intratumoral, evidencia documentada radiológicamente de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer
7. antecedentes de trastorno trombótico hereditario o adquirido no controlado

8. El paciente tiene:

   • cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o
   • cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
9. insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente relevante (NYHA II-IV) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada
10. El paciente ha experimentado eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. o hipertensión mal controlada (>160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
11. herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
12. trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis o sangrado gastrointestinal (GI) de grado 3/4 experimentado en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento
13. antecedentes de perforación GI y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
14. obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica
15. neuropatía periférica ≥ grado 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. enfermedad grave o condición(es) médica(s) que incluyen, entre otras, las siguientes: -Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

    • Infección clínicamente grave activa o no controlada.
    • Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas y/o carcinoma de cuello uterino in situ u otros tumores sólidos tratados de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del inicio del tratamiento.
    • Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas o efectos secundarios del cáncer que inducen un alto riesgo médico y/o hacen que la evaluación de la supervivencia sea incierta.
    • Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera elegible para participar en este estudio.
    • retención significativa de líquidos en el tercer espacio (por ejemplo, ascitis o derrame pleural), y no es susceptible de drenaje repetido requerido
17. alergia conocida o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento
18. historial conocido de abuso activo de drogas
19. paciente está embarazada o amamantando
20. cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
21. cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico
22. el paciente está recibiendo tratamiento concurrente con otra terapia contra el cáncer
23. el paciente está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, que incluye aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares.

Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).