Ramucirumab und Carbo-Paclitaxel bei unbehandeltem Thymuskarzinom / B3-Thymom mit Karzinom (RELEVENT) (RELEVENT)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor Beginn der Behandlung
2. pathologisch bestätigtes Thymuskarzinom und B3-Thymome, mit lokal fortgeschrittenen Karzinombereichen gemäß zentraler histologischer Revision, rezidivierend und/oder metastasierend, nicht geeignet für potenziell kurative Behandlungen.
3. Alter>= 18 Jahre alt
4. Bereitstellung von Archiv- oder Frischgewebe (Block oder mindestens 15 geladene Objektträger mit einer Dicke von 4 μM).
5. Blut- und Plasmaprobenentnahme zu Studienbeginn und bei der ersten klinischen Neubewertung
6. messbare Erkrankung (definiert gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] Version 1.1);7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;

8. adäquate hämatologische Funktion, belegt durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μl, Hämoglobin

≥9 g/dl (5,58 mmol/l) und Thrombozyten ≥100.000/μl; 9. adäquate Gerinnungsfunktion gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur in das Gesamt-Bilirubin einbezogen werden dürfen, ist < 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin < 1,5 x ULN) und Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0-mal die Obergrenze des Normalwerts (oder 5,0-mal der ULN bei Lebermetastasen) 11. ausreichende Nierenfunktion, definiert durch ein Serumkreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder eine Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Sammelurin) ≥ 40 ml/Minute (d. h. wenn Serum-Kreatinin > das 1,5-fache des ULN ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden). Das Protein im Urin des Patienten ist

≤1+ auf Teststreifen oder Routineurinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen oder Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen).

12. sexuell aktive Patientinnen müssen postmenopausal sein, chirurgisch steril sein oder eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (Hormon- oder Barrieremethoden). Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. 13. Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt.

• Bei einer Strahlentherapie des Brustkorbs ist zwischen dem Ende der Strahlenbehandlung und dem Beginn der Behandlung ein Intervall von 28 Tagen erforderlich.
• Im Falle einer fokalen oder palliativen Strahlenbehandlung ist ein 7-tägiges Intervall von der letzten Strahlenbehandlung bis zum Beginn der Behandlung erforderlich (und vorausgesetzt, dass 25 % oder weniger des gesamten Knochenmarks bestrahlt wurden).
• Im Falle einer ZNS-Bestrahlung ist ein Intervall von mindestens 14 Tagen vom Ende der Bestrahlung bis zum Beginn der Behandlung erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. vorangegangene systemische Behandlung bei lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Thymuskarzinom/B3-Thymom; Patienten, die im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt werden, können nach Rücksprache mit PI aufgenommen werden
2. unbehandelte ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind förderfähig, wenn sie in Bezug auf die neurologische Funktion klinisch stabil sind, keine Steroide nach Schädelbestrahlung (Ganzhirnbestrahlung, fokale Bestrahlung und stereotaktische Radiochirurgie), die mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn oder danach endet chirurgische Resektion mindestens 28 Tage vor Behandlungsbeginn. Der Patient hat möglicherweise keine Anzeichen einer ZNS-Blutung Grad ≥ 1, basierend auf einer Magnetresonanztomographie (MRT) oder einem IV-Kontrast-CT-Scan (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung) vor der Behandlung.
3. jede GI-Blutung Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
4. periphere Neuropathie ≥ G2 Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) während der 3 Monate vor der ersten Dosis des Protokolls Therapie.
5. Patient hat Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie erlitten
6. röntgenologischer Nachweis einer intratumoralen Kavitation, radiologisch dokumentierter Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -einschließung durch Krebs
7. Geschichte einer unkontrollierten erblichen oder erworbenen thrombotischen Störung

8. Der Patient hat:

   • Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder
   • Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
9. klinisch relevante dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen
10. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie irgendwelche arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck (>160 mmHg systolisch oder >100 mmHg diastolisch für >4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung.
11. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung
12. signifikante Blutungsstörungen, Vaskulitis oder aufgetretene gastrointestinale (GI) Blutungen Grad 3/4 innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung
13. Vorgeschichte von GI-Perforation und / oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
14. Darmverschluss, Vorgeschichte oder Vorhandensein einer entzündlichen Enteropathie oder ausgedehnte Darmresektion, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall
15. periphere Neuropathie ≥ Grad 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: -Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)- im Zusammenhang mit einer Krankheit.

    • Aktive oder unkontrollierte klinisch schwerwiegende Infektion.
    • Frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom und/oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor Beginn der Behandlung kurativ und ohne Nachweis eines Rezidivs behandelt wurden.
    • Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere nicht maligne Organ- oder Systemerkrankungen oder Folgeerkrankungen von Krebs, die ein hohes medizinisches Risiko induzieren und/oder die Einschätzung des Überlebens unsicher machen.
    • Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
    • erhebliche Flüssigkeitsretention im dritten Raum (z. B. Aszites oder Pleuraerguss) und ist für eine erforderliche wiederholte Drainage nicht geeignet
17. bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Behandlungsbestandteile
18. bekannte Vorgeschichte von aktivem Drogenmissbrauch
19. Die Patientin ist schwanger oder stillt
20. größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder kleinerer chirurgischer Eingriff/Platzierung eines subkutanen Venenzugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
21. elektive oder geplante größere Operationen, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden sollen
22. Der Patient erhält eine gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie
23. Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel.

Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.