Ramucyrumab i karbo-paklitaksel w leczeniu nieleczonego raka grasicy / grasiczaka B3 z rakiem (ODPOWIEDNIE) (RELEVENT)

Kryteria przyjęcia:

1. uzyskanie pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem leczenia
2. patologicznie potwierdzony rak grasicy i grasiczaki B3, z obszarami raka miejscowo zaawansowanego według centralnej rewizji histologicznej, nawrotowy i/lub przerzutowy, nienadający się do leczenia potencjalnie leczniczego.
3. wiek>= 18 lat
4. dostarczenie archiwalnych lub świeżych tkanek (bloczek lub co najmniej 15 naładowanych szkiełek o grubości 4μM).
5. Pobieranie próbek krwi i osocza na początku badania i przy pierwszej ponownej ocenie klinicznej
6. mierzalna choroba (zdefiniowana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] wersja 1.1);7. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1;

8. odpowiednia czynność hematologiczna, potwierdzona bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≥1500/μl, hemoglobina

≥9 g/dl (5,58 mmol/l) i płytki krwi ≥100 000/μl; 9. odpowiednia funkcja krzepnięcia określona przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej GGN (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę muszą zostać przestawieni na heparynę drobnocząsteczkową i u których uzyskali stabilny profil krzepnięcia przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia pacjentów z zespołem Gilberta, których stężenie bilirubiny całkowitej może być tylko < 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia < 1,5 x GGN) i aktywność aminotransferaz asparaginianowych (AST) i transaminazy alaninowej (AlAT) ≤ 3,0 razy powyżej górnej granicy normy (lub 5,0 razy ULN w przebiegu przerzutów do wątroby) 11. prawidłowa czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności ULN lub klirens kreatyniny (mierzony poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu) ≥40 ml/min (to znaczy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,5-krotność GGN, należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu w celu obliczenia klirensu kreatyniny). Białko w moczu pacjenta jest

≤1+ na teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu (UA; jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wynosi ≥2+, 24-godzinna zbiórka moczu na obecność białka musi wykazywać <1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby można było wziąć udział w tym protokole).

12. pacjentki aktywne seksualnie, muszą być po menopauzie, sterylne chirurgicznie lub stosować skuteczną antykoncepcję (metody hormonalne lub barierowe). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem. 13. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia.

• W przypadku radioterapii klatki piersiowej pomiędzy zakończeniem a rozpoczęciem radioterapii wymagana jest 28-dniowa przerwa.
• W przypadku radioterapii ogniskowej lub paliatywnej wymagany jest odstęp 7 dni od ostatniego napromieniania do rozpoczęcia leczenia (pod warunkiem, że napromieniono 25% lub mniej całego szpiku kostnego).
• W przypadku napromieniania OUN wymagany jest odstęp minimum 14 dni od zakończenia radioterapii do rozpoczęcia leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka grasicy/grasiczaka B3; pacjentów leczonych w trybie neoadiuwantowym lub adjuwantowym można włączyć do badania po omówieniu z PI
2. nieleczone przerzuty do OUN. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli są stabilni klinicznie pod względem funkcji neurologicznych, odstawieni od sterydów po napromienianiu czaszki (radioterapia całego mózgu, radioterapia ogniskowa i radiochirurgia stereotaktyczna) kończącym się co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub po resekcja chirurgiczna wykonana co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. U pacjenta mogą nie występować krwotoki do OUN stopnia ≥1 na podstawie wykonanego przed leczeniem rezonansu magnetycznego (MRI) lub IV tomografii komputerowej z kontrastem (wykonanej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia)
3. jakiekolwiek krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia
4. neuropatia obwodowa ≥ G2 Zakrzepica żył głębokich (DVT), zatorowość płucna (PE) lub inna istotna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu terapia.
5. u pacjenta wystąpiło krwioplucie (zdefiniowane jako jasnoczerwona krew lub ≥ 1/2 łyżeczki do herbaty) w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką protokołu leczenia
6. radiologiczne dowody kawitacji wewnątrz guza, udokumentowane radiologicznie dowody naciekania dużych naczyń krwionośnych lub otaczania przez raka
7. historia niekontrolowanej dziedzicznej lub nabytej choroby zakrzepowej

8. Pacjent ma:

   • marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorzej) lub
   • marskość wątroby (dowolnego stopnia) i encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy.
9. klinicznie istotna zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV) lub objawowa lub źle kontrolowana arytmia serca
10. U pacjenta wystąpiły jakiekolwiek tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dusznica bolesna, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia. lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (>160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego.
11. poważne lub nie gojące się rany, owrzodzenia lub złamania kości w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
12. istotne zaburzenia krzepnięcia, zapalenie naczyń lub krwawienia z przewodu pokarmowego (GI) stopnia 3./4. w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
13. historia perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetok w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
14. niedrożność jelit, historia lub obecność enteropatii zapalnej lub rozległej resekcji jelita, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka
15. neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. poważna choroba lub schorzenie, w tym między innymi: - Znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).

    • Aktywna lub niekontrolowana klinicznie poważna infekcja.
    • Przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ szyjki macicy lub innych guzów litych, leczonych wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed rozpoczęciem leczenia.
    • Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe choroby narządowe lub ogólnoustrojowe lub wtórne skutki raka, które powodują wysokie ryzyko medyczne i/lub sprawiają, że ocena przeżycia jest niepewna.
    • Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku iw ocenie badacza uniemożliwiłyby włączenie pacjenta do tego badania.
    • znaczne zatrzymanie płynów w przestrzeni trzeciej (na przykład wodobrzusze lub wysięk opłucnowy) i nie nadaje się do wymaganego powtarzanego drenażu
17. znana reakcja alergiczna lub nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leku
18. znana historia czynnego nadużywania narkotyków
19. pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
20. duża operacja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii według protokołu lub drobna operacja/umieszczenie urządzenia do podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką terapii według protokołu
21. planowej lub planowanej dużej operacji, która ma zostać przeprowadzona w trakcie badania klinicznego
22. pacjent jest jednocześnie leczony inną terapią przeciwnowotworową
23. pacjent otrzymuje przewlekłą terapię przeciwpłytkową, w tym aspirynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobne środki.

Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę).