Ramucirumab e Carbo-Paclitaxel per carcinoma timico non trattato/timoma B3 con carcinoma (RILEVANTE) (RELEVENT)

Criterio di inclusione:

1. fornitura di consenso informato scritto prima dell'inizio del trattamento
2. carcinoma timico patologicamente confermato e timomi B3, con aree di carcinoma localmente avanzate come da revisione istologica centrale, recidivanti e/o metastatiche, non suscettibili di trattamenti potenzialmente curativi.
3. età>= 18 anni
4. fornitura di tessuto d'archivio o fresco (blocco o almeno 15 vetrini caricati di 4μM di spessore).
5. Prelievo di sangue e plasma al basale e alla prima rivalutazione clinica
6. malattia misurabile (definita in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] versione 1.1);7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;

8. funzione ematologica adeguata, come evidenziato da una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL, emoglobina

≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e piastrine ≥100.000/μL; 9. adeguata funzione della coagulazione come definita dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo parziale di tromboplastina (PTT) ≤ 5 secondi al di sopra dell'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin devono passare all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo nella bilirubina totale è < 3,0 x ULN o bilirubina diretta < 1,5 x ULN) e aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma (o 5,0 volte l'ULN nel contesto di metastasi epatiche) 11. funzione renale adeguata come definita da una creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN, o clearance della creatinina (misurata attraverso la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 mL/minuto (ovvero, se la creatinina sierica è >1,5 volte l'ULN, deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina). La proteina urinaria del paziente è

≤1+ su dipstick o analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​in 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo).

12. pazienti sessualmente attive, devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare un contraccettivo efficace (metodi ormonali o di barriera). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. 13. È consentita la precedente radioterapia.

• In caso di radioterapia toracica è necessario un intervallo di 28 giorni tra la fine del trattamento radiante e l'inizio del trattamento.
• In caso di trattamento radiante focale o palliativo è necessario un intervallo di 7 giorni dall'ultimo trattamento radiante all'inizio del trattamento (ea condizione che il 25% o meno del midollo osseo totale sia stato irradiato).
• Nel caso di radiazioni del sistema nervoso centrale è necessario un intervallo minimo di 14 giorni dalla fine del trattamento radioterapico all'inizio del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. precedente trattamento sistemico per carcinoma timico localmente avanzato/metastatico/timomi B3; i pazienti trattati in ambito neoadiuvante o adiuvante possono essere arruolati previa discussione con il PI
2. metastasi del SNC non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono clinicamente stabili per quanto riguarda la funzione neurologica, senza steroidi dopo l'irradiazione cranica (radioterapia dell'intero cervello, radioterapia focale e radiochirurgia stereotassica) terminata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, o dopo resezione chirurgica eseguita almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. Il paziente può non avere evidenza di emorragia del sistema nervoso centrale di grado ≥1 sulla base della risonanza magnetica per immagini (MRI) pre-trattamento o della TC con contrasto EV (eseguita entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento)
3. qualsiasi sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo
4. neuropatia periferica ≥ G2Storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose del protocollo terapia.
5. il paziente ha manifestato emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥ 1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo
6. evidenza radiografica di cavitazione intratumorale, evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro
7. storia di disturbo trombotico ereditario o acquisito non controllato

8. Il paziente ha:

   • cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggio) o
   • cirrosi (qualsiasi grado) e una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
9. insufficienza cardiaca congestizia clinicamente rilevante (NYHA II-IV) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata
10. Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo. o ipertensione scarsamente controllata (> 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
11. ferita grave o senza guarigione, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
12. disturbi emorragici significativi, vasculite o sanguinamento gastrointestinale (GI) di grado 3/4 sperimentato entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento
13. storia di perforazione gastrointestinale e/o fistole nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
14. occlusione intestinale, anamnesi o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa, morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica
15. neuropatia periferica ≥grado 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. malattie gravi o condizioni mediche incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le seguenti: -Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

    • Infezione clinicamente grave attiva o incontrollata.
    • Tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose e / o carcinoma in situ della cervice o altri tumori solidi trattati in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'inizio del trattamento.
    • Disturbi metabolici incontrollati o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o effetti secondari del cancro che inducono un rischio medico elevato e/o rendono incerta la valutazione della sopravvivenza.
    • Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all'ingresso in questo studio.
    • significativa ritenzione di liquidi nel terzo spazio (ad esempio, ascite o versamento pleurico) e non è suscettibile di drenaggio ripetuto richiesto
17. nota allergia o reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento
18. storia nota di abuso attivo di droghe
19. paziente è incinta o sta allattando
20. intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo o intervento chirurgico minore/inserimento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
21. chirurgia maggiore elettiva o pianificata da eseguire nel corso della sperimentazione clinica
22. paziente sta ricevendo un trattamento concomitante con altra terapia antitumorale
23. il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusa aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili.

È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).