Рамуцирумаб и карбо-паклитаксел при нелеченой карциноме тимуса/тимоме B3 с карциномой (АКТУАЛЬНО) (RELEVENT)

Критерии включения:

1. предоставление письменного информированного согласия до начала лечения
2. патологически подтвержденная карцинома тимуса и тимомы B3 с областями локально распространенной карциномы по данным центральной гистологической ревизии, рецидивирующие и / или метастатические, не поддающиеся потенциально излечивающему лечению.
3. возраст>= 18 лет
4. предоставление архивных или свежих тканей (блок или не менее 15 заряженных предметных стекол толщиной 4 мкм).
5. Забор крови и плазмы на исходном уровне и при первой клинической повторной оценке
6. поддающееся измерению заболевание (определено в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST], версия 1.1);7. статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;

8. адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствует абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл, гемоглобин

≥9 г/дл (5,58 ммоль/л) и тромбоциты ≥100 000/мкл; 9. Адекватная функция свертывания крови, определяемая Международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и должны достичь стабильного профиля коагуляции до первой дозы протокольной терапии. у пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только при общем билирубине < 3,0 х ВГН или прямом билирубине < 1,5 х ВГН), а также аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤ 3,0 раза выше верхней границы нормы (или 5,0 раз ВГН при метастазах в печень) 11. Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше ВГН, или клиренсом креатинина (измеряемым путем 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин (то есть, если креатинин в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает ВГН, необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина). Белок в моче пациента

≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если по тест-полоске или обычному анализу мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы можно было участвовать в этом протоколе).

12. сексуально активные пациенты должны быть в постменопаузе, хирургически стерильными или использовать эффективную контрацепцию (гормональные или барьерные методы). У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. 13. Допускается предварительная лучевая терапия.

• В случае лучевой терапии органов грудной клетки требуется 28-дневный интервал между окончанием лучевой терапии и началом лечения.
• В случае фокального или паллиативного лучевого лечения требуется 7-дневный интервал от последнего лучевого лечения до начала лечения (при условии, что было облучено 25% или менее всего костного мозга).
• В случае облучения ЦНС необходим минимум 14-дневный интервал от окончания лучевой терапии до начала лечения.

Критерий исключения:

1. предшествующее системное лечение местно-распространенной/метастатической карциномы тимуса/тимомы B3; пациенты, получающие неоадъювантную или адъювантную терапию, могут быть включены в исследование после обсуждения с ИП
2. нелеченные метастазы в ЦНС. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они клинически стабильны в отношении неврологической функции, не принимают стероиды после краниального облучения (лучевая терапия всего головного мозга, фокальная лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия), заканчивающегося по крайней мере за 2 недели до начала лечения или после хирургическая резекция, выполненная не менее чем за 28 дней до начала лечения. У пациента может не быть признаков кровоизлияния в ЦНС ≥1 степени на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) или КТ с внутривенным контрастированием (выполненных в течение 28 дней до начала лечения) до начала лечения.
3. любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии
4. периферическая невропатия ≥ G2 Тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия (ТЭЛА) или любая другая значимая тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы протокола терапия.
5. у пациента наблюдалось кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или ≥ 1/2 чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии
6. рентгенологические доказательства внутриопухолевой кавитации, рентгенологически подтвержденные доказательства инвазии крупных кровеносных сосудов или инкапсуляции раком
7. история неконтролируемого наследственного или приобретенного тромботического расстройства

8. У пациента:

   • цирроз на уровне Чайлд-Пью B (или хуже) или
   • цирроз (любой степени) и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или клинически значимого асцита в результате цирроза печени. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
9. клинически значимая застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV) или симптоматическая или плохо контролируемая сердечная аритмия
10. У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии. неконтролируемое или плохо контролируемая гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
11. серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до начала лечения
12. значительные нарушения свертываемости крови, васкулит или желудочно-кишечные кровотечения 3/4 степени в течение 3 месяцев до начала лечения
13. перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищи в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения
14. непроходимость кишечника, история или наличие воспалительной энтеропатии или обширной резекции кишечника, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея
15. периферическая невропатия ≥2 степени (NCI-CTCAE v 4.0)

16. серьезное заболевание или заболевание (состояния), включая, помимо прочего, следующее: -Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - связанное с ним заболевание.

    • Активная или неконтролируемая клинически серьезная инфекция.
    • Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и/или карциномы in situ шейки матки, или других солидных опухолей, пролеченных радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до начала лечения.
    • Неконтролируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные органные или системные заболевания или вторичные эффекты рака, которые вызывают высокий медицинский риск и/или делают оценку выживаемости неопределенной.
    • Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, могут лишить пациента права на участие в этом исследовании.
    • значительная задержка жидкости в третьем пространстве (например, асцит или плевральный выпот), не требующая повторного дренирования
17. известная аллергия или реакция гиперчувствительности на любой из компонентов лечения
18. известная история активного злоупотребления наркотиками
19. пациентка беременна или кормит грудью
20. обширная операция в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии или малая хирургия/установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии
21. плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования
22. пациент получает одновременное лечение с другой противоопухолевой терапией
23. пациент получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включая аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные препараты.

Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут).