Ramucirumabe e Carbo-Paclitaxel para Carcinoma Tímico Não Tratado / B3 Timoma com Carcinoma (RELEVENTO) (RELEVENT)

Critério de inclusão:

1. fornecimento de consentimento informado por escrito antes do início do tratamento
2. carcinoma tímico confirmado patologicamente e timomas B3, com áreas de carcinoma localmente avançadas conforme revisão histológica central, recorrente e/ou metastático, não passíveis de tratamentos potencialmente curativos.
3. idade>= 18 anos
4. fornecimento de tecido de arquivo ou fresco (bloco ou pelo menos 15 lâminas carregadas de 4μM de espessura).
5. Amostragem de sangue e plasma na linha de base e na primeira reavaliação clínica
6. doença mensurável (definida de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] versão 1.1);7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;

8. função hematológica adequada, evidenciada por uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL, hemoglobina

≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e plaquetas ≥100.000/μL; 9. função de coagulação adequada, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Os pacientes que recebem varfarina devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e alcançaram perfil de coagulação estável antes da primeira dose da terapia de protocolo 10. função hepática adequada definida por bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN), (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que só podem ser incluídos na bilirrubina total é < 3,0 x LSN ou bilirrubina direta < 1,5 x LSN) e aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 vezes o limite superior do normal (ou 5,0 vezes o LSN no contexto de metástases hepáticas) 11. função renal adequada definida por uma creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN, ou depuração de creatinina (medida por coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (ou seja, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, deve-se realizar uma coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração de creatinina). A proteína urinária do paciente é

≤1+ na fita reagente ou exame de urina de rotina (AU; se a fita reagente ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo).

12. pacientes sexualmente ativas, devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando métodos contraceptivos eficazes (métodos hormonais ou de barreira). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. 13. Radioterapia prévia é permitida.

• No caso de radioterapia torácica, é necessário um intervalo de 28 dias entre o final do tratamento de radiação e o início do tratamento.
• No caso de tratamento de radiação focal ou paliativo, é necessário um intervalo de 7 dias desde o último tratamento de radiação até o início do tratamento (e desde que 25% ou menos da medula óssea total tenha sido irradiada).
• No caso da radiação do SNC, é necessário um intervalo mínimo de 14 dias entre o final do tratamento de radiação e o início do tratamento.

Critério de exclusão:

1. tratamento sistêmico prévio para carcinoma tímico localmente avançado/metastático/timomas B3; pacientes tratados no cenário neoadjuvante ou adjuvante podem ser inscritos após discussão com PI
2. metástases não tratadas do SNC. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem clinicamente estáveis ​​em relação à função neurológica, sem esteróides após irradiação craniana (radioterapia cerebral total, radioterapia focal e radiocirurgia estereotáxica) terminando pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento ou após ressecção cirúrgica realizada pelo menos 28 dias antes do início do tratamento. O paciente pode não ter evidência de hemorragia do SNC de Grau ≥1 com base na ressonância magnética (MRI) pré-tratamento ou na tomografia computadorizada de contraste IV (realizada dentro de 28 dias antes do início do tratamento)
3. qualquer sangramento gastrointestinal de grau 3-4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo
4. neuropatia periférica ≥ G2História de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose do protocolo terapia.
5. paciente apresentou hemoptise (definida como sangue vermelho brilhante ou ≥ 1/2 colher de chá) dentro de 2 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo
6. evidência radiográfica de cavitação intratumoral, evidência radiologicamente documentada de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer
7. história de distúrbio trombótico hereditário ou adquirido descontrolado

8. O paciente tem:

   • cirrose em um nível de Child-Pugh B (ou pior) ou
   • cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
9. insuficiência cardíaca congestiva clinicamente relevante (NYHA II-IV) ou arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada
10. O paciente apresentou eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo. ou hipertensão mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas) apesar do tratamento médico padrão.
11. ferida grave ou sem cicatrização, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes do início do tratamento
12. distúrbios hemorrágicos significativos, vasculite ou sangramento gastrointestinal (GI) de grau 3/4 experimentado nos 3 meses anteriores ao início do tratamento
13. história de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
14. obstrução intestinal, história ou presença de enteropatia inflamatória ou ressecção intestinal extensa, doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica
15. neuropatia periférica ≥grau 2 (NCI-CTCAE v 4.0)

16. doença grave ou condição(ões) médica(s) incluindo, entre outros, o seguinte: -Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

    • Infecção clinicamente grave ativa ou não controlada.
    • Malignidade anterior ou concomitante, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso e/ou carcinoma in situ do colo do útero, ou outros tumores sólidos tratados curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do início do tratamento.
    • Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos não malignos ou doenças sistêmicas ou efeitos secundários do câncer que induzem a um alto risco médico e/ou tornam incerta a avaliação da sobrevida.
    • Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e, a critério do investigador, tornaria o paciente inelegível para entrar neste estudo.
    • retenção significativa de fluido no terceiro espaço (por exemplo, ascite ou derrame pleural) e não é passível de drenagem repetida necessária
17. alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do tratamento
18. história conhecida de abuso ativo de drogas
19. paciente está grávida ou amamentando
20. cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou cirurgia de pequeno porte/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo
21. cirurgia de grande porte eletiva ou planejada a ser realizada durante o estudo clínico
22. paciente está recebendo tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena
23. paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares.

O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.