Efficacité et tolérance d'un protocole de stimulation ovarienne associant hormone folliculo-stimulante (FSH) et acétate de dégarélix chez des candidates à la préservation de la fertilité avant chimiothérapie du cancer du sein (DEGASTIM)

Les améliorations récentes des techniques de congélation ont conduit au développement de techniques de préservation de la fertilité pour les jeunes femmes diagnostiquées avec un cancer. Actuellement, la vitrification d'ovocytes ou d'embryons après stimulation ovarienne contrôlée (COS) représente la seule méthode établie. Ce COS est basé sur l'administration quotidienne d'hormone folliculo-stimulante (FSH) exogène et un blocage de l'ovulation à l'aide d'antagonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) (0,25 mg/j) initié après environ 6 jours de stimulation et poursuivi jusqu'au déclenchement de l'ovulation.

En plus de nécessiter 15 jours, le COS induit une hyperestradiolémie supraphysiologique (5 à 10 fois la normale) qui peut être problématique en cas de tumeurs hormono-sensibles comme le cancer du sein. La majorité des équipes d'oncologie acceptent, dans des situations très particulières (notamment lorsque la tumeur a été enlevée chirurgicalement), cette stimulation ovarienne, car les bénéfices attendus de la préservation de la fertilité l'emportent largement sur les risques. Cependant, tout le monde s'accorde à dire qu'il serait plus confortable de pouvoir proposer une vitrification d'ovocytes et/ou d'embryons par stimulation ovarienne sans augmenter le taux d'œstrogène.

Par conséquent, la limitation des concentrations sériques d'estradiol lors de la stimulation représente un enjeu important. A cet effet, des protocoles de stimulation associant des inhibiteurs de l'aromatase ont été proposés. L'inhibition de l'enzyme aromatase P450 dans les cellules de la granulosa des follicules stimulés empêche la conversion des androgènes en œstrogènes. Cependant, le risque tératogène de ces molécules, bien que discuté, limite leur utilisation dans l'indication des COS. Récemment, un nouveau protocole « natos » a été proposé pour stimuler les ovaires tout en maintenant une estradiolémie physiologique, sans utiliser d'inhibiteurs de l'aromatase. Ainsi, l'administration de fortes doses d'antagonistes de la Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) (3 à 6 injections de 0,25 mg/jour) dès le début du COS, permettrait une forte privation de l'hormone lutéinisante (LH), limitant ainsi la production d'androgènes selon à la théorie des 2 cellules - 2 gonadotrophines. En l'absence de précurseur, l'estradiolémie reste dans des limites physiologiques pendant toute la durée du COS. Cependant, la relative lourdeur d'un protocole associant jusqu'à 8 injections quotidiennes limite son utilisation chez les jeunes femmes candidates à la préservation de la fertilité.

Les chercheurs proposent donc d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'un nouveau protocole de COS de type natos basé sur l'administration d'un antagoniste de la GnRH à longue durée d'action, le degarelix. Ce médicament est actuellement hors AMM pour les femmes.

La durée prévue de la recherche est de 14 mois et la participation sera de 2 mois.

Après signature du consentement, lors de la première visite (conseil en oncofertilité), les recherches (consultations et examens) seront réalisées au sein de l'hôpital Antoine Béclère. Toutes les visites et examens effectués font partie des soins de routine, à l'exception de la ou des injection(s) de degarelix qui relèvent de la recherche.

Visite d'inclusion Lors de la consultation d'oncofertilité, le médecin s'assurera que le patient peut être inclus dans la recherche. Une fois le consentement signé, le médecin programmera les visites suivantes en fonction des résultats biologiques obtenus dans le cadre des soins habituels.

Visites de suivi de recherche

Stimulation : entre le jour du conseil en oncofertilité et les 7 jours suivants, le médecin vérifiera que les patients sont en phase folliculaire précoce du cycle, Injection de Degarelix : 1 injection, sous la peau (éventuellement renouvelable après 5-7 jours si le sérum LH est ≥2 UI/L et/ou l'estradiol est ≥400 pg/mL), Initiation concomitante de la stimulation ovarienne par administration de FSH recombinante - Follitropine alfa (soins habituels). Les injections seront réalisées par le patient ou une infirmière à domicile, entre 19h et 22h.

Visite de suivi de stimulation #1 :

Après 5 jours de stimulation ovarienne, une échographie pelvienne transvaginale (comptage des follicules ovariens et mesure de leur diamètre) et des prélèvements sanguins pour dosages hormonaux sériques (estradiol, LH, progestérone) seront réalisés dans le cadre des soins habituels.

Visites de suivi de stimulation #2 et #3 Visites #2 et #3 : une échographie pelvienne transvaginale (comptage des follicules ovariens et mesure de leur diamètre) et une prise de sang pour dosage des hormones sériques (estradiol, LH, progestérone) seront nécessaires pour surveiller la réponse à la stimulation, dans le cadre des soins de routine.

Les visites sont répétées jusqu'à l'obtention de 4 follicules de 16 à 20 mm de diamètre, critère de déclenchement de l'ovulation par 1 injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) (Ovitrelle 250 mcg, SC) (soins habituels). Ainsi les visites #2 et #3 sont systématiques. Une ou deux visites supplémentaires avec les mêmes examens peuvent parfois être nécessaires si les critères de déclenchement ne sont pas remplis.

Trente-six heures après la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), le prélèvement des ovocytes sera effectué.

Visite le jour du prélèvement des ovocytes :

Les patients auront un prélèvement de sang veineux pour des dosages hormonaux sériques (estradiol, LH, progestérone) dans le cadre des soins habituels.

Des prélèvements d'ovocytes seront programmés, et ceux qui sont matures seront ensuite congelés (par vitrification) ou fécondés in vitro en cas de congélation d'embryons.

Visite suite à la récupération des ovules :

Une prise de sang pour le dosage des hormones sériques (estradiol, LH, progestérone) sera réalisée 3 à 4 jours après le prélèvement des ovocytes.

Visite de fin de recherche Les participants seront contactés par téléphone 2 mois après l'injection de degarelix (Firmagon®) pour s'assurer qu'ils vont bien.