Efficacia e tolleranza di un protocollo di stimolazione ovarica che combina l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'acetato di Degarelix nelle donne candidate alla conservazione della fertilità prima della chemioterapia per il cancro al seno (DEGASTIM)

I recenti miglioramenti nelle tecniche di congelamento hanno portato allo sviluppo di tecniche di conservazione della fertilità per le giovani donne con diagnosi di cancro. Attualmente, la vitrificazione di ovociti o embrioni dopo stimolazione ovarica controllata (COS) rappresenta l'unico metodo consolidato. Questa COS si basa sulla somministrazione giornaliera di ormone follicolo-stimolante (FSH) esogeno e su un blocco dell'ovulazione mediante antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (0,25 mg/giorno) iniziati dopo circa 6 giorni di stimolazione e continuati fino all'attivazione dell'ovulazione.

Oltre a richiedere 15 giorni, la COS induce iperestradioleemia soprafisiologica (5-10 volte il normale) che può essere problematica in caso di tumori sensibili agli ormoni come il cancro al seno. La maggior parte dei team oncologici accetta, in situazioni molto specifiche (in particolare quando il tumore è stato rimosso chirurgicamente), questa stimolazione ovarica, perché i benefici attesi dalla preservazione della fertilità superano di gran lunga i rischi. Tuttavia, tutti concordano sul fatto che sarebbe più comodo poter offrire la vitrificazione di ovociti e/o embrioni utilizzando la stimolazione ovarica senza aumentare i livelli di estrogeni.

Pertanto, la limitazione delle concentrazioni sieriche di estradiolo durante la stimolazione rappresenta un problema importante. A tal fine sono stati proposti protocolli di stimolazione che combinano inibitori dell'aromatasi. L'inibizione dell'enzima aromatasi P450 nelle cellule della granulosa dei follicoli stimolati impedisce la conversione degli androgeni in estrogeni. Tuttavia, il rischio teratogeno di queste molecole, sebbene discusso, ne limita l'uso nell'indicazione della COS. Recentemente è stato proposto un nuovo protocollo "natos" per stimolare le ovaie mantenendo la fisiologica estradiolemia, senza l'utilizzo di inibitori dell'aromatasi. Pertanto, la somministrazione di alte dosi di antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (da 3 a 6 iniezioni da 0,25 mg/giorno) dall'inizio della COS, consentirebbe una forte privazione dell'ormone luteinizzante (LH), limitando così la produzione di androgeni secondo alla teoria delle 2 cellule - 2 gonadotropine. In assenza di un precursore, l'estradiolemia rimane a intervalli fisiologici durante la durata totale della COS. Tuttavia, la relativa pesantezza di un protocollo che combina fino a 8 iniezioni giornaliere ne limita l'uso nelle giovani donne candidate alla preservazione della fertilità.

I ricercatori propongono quindi di valutare l'efficacia e la tolleranza di un nuovo protocollo COS simile a natos basato sulla somministrazione di un antagonista del GnRH a lunga durata d'azione, degarelix. Questo farmaco è attualmente off-label per le donne.

La durata prevista della ricerca è di 14 mesi e la partecipazione sarà di 2 mesi.

Dopo la firma del consenso, durante la prima visita (consulenza di oncofertilità), la ricerca (consulenze ed esami) sarà effettuata all'interno dell'ospedale Antoine Béclère. Tutte le visite e gli esami eseguiti fanno parte delle cure di routine, ad eccezione delle iniezioni di degarelix che appartengono alla ricerca.

Visita di inclusione Durante la consultazione di oncofertilità, il medico si assicurerà che il paziente possa essere incluso nella ricerca. Una volta firmato il consenso, il medico programmerà le visite successive sulla base dei risultati biologici ottenuti nell'ambito delle cure abituali.

Visite di follow-up della ricerca

Stimolazione: tra il giorno della consulenza di oncofertilità e i 7 giorni successivi, il medico controllerà che le pazienti siano nella prima fase follicolare del ciclo, Iniezione di Degarelix: 1 iniezione, sotto la pelle (eventualmente rinnovabile dopo 5-7 giorni se il siero LH è ≥2 UI/L e/o l'estradiolo è ≥400 pg/mL), Concomitante inizio della stimolazione ovarica mediante somministrazione di FSH ricombinante - Follitropina alfa (trattamento usuale). Le iniezioni saranno praticate dal paziente o da un infermiere a casa, tra le 19:00 e le 22:00.

Visita di follow-up di stimolazione n. 1:

Dopo 5 giorni di stimolazione ovarica, l'ecografia pelvica transvaginale (conta dei follicoli ovarici e misurazione dei loro diametri) e il prelievo di sangue per i dosaggi degli ormoni sierici (estradiolo, LH, progesterone) verranno eseguiti come parte delle cure abituali.

Visite di follow-up di stimolazione n. 2 e n. 3 Visite n. 2 e n. monitorare la risposta alla stimolazione, come parte delle cure di routine.

Le visite vengono ripetute fino a ottenere 4 follicoli di diametro compreso tra 16 e 20 mm, che è il criterio per l'innesco dell'ovulazione utilizzando 1 iniezione di gonadotropina corionica umana (hCG) (Ovitrelle 250 mcg, SC) (cura usuale). Pertanto le visite n. 2 e n. 3 sono sistematiche. A volte possono essere necessarie una o due visite aggiuntive con gli stessi esami se i criteri di attivazione non sono soddisfatti.

Trentasei ore dopo la gonadotropina corionica umana (hCG), verrà eseguito il prelievo degli ovociti.

Visita il giorno del prelievo degli ovociti:

I pazienti riceveranno un campione di sangue venoso per i test degli ormoni sierici (estradiolo, LH, progesterone) come parte della consueta cura.

Verrà programmata la raccolta degli ovociti e quelli maturi verranno poi congelati (mediante vitrificazione) o fecondati in vitro in caso di congelamento degli embrioni.

Visita dopo il prelievo degli ovociti:

Un esame del sangue per i dosaggi degli ormoni sierici (estradiolo, LH, progesterone) verrà eseguito 3-4 giorni dopo il prelievo degli ovociti.

Fine della visita di ricerca I partecipanti saranno contattati telefonicamente 2 mesi dopo l'iniezione di degarelix (Firmagon®) per assicurarsi che stiano bene.