Évaluation de l'IPI-549 combiné avec des traitements de première ligne chez Pts. Avec un cancer du sein triple négatif ou un carcinome à cellules rénales (MARIO-3) (MARIO-3)

Critère d'intégration:

1. ≥18 ans.
2. Avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par un comité d'examen indépendant (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux au patient.
3. Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales fraîches et à toutes les autres exigences du protocole.
4. Au moins 1 lésion pathologique mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) telle que définie par RECIST v1.1 réalisée dans la semaine précédant la première dose.
5. Disposé à subir une biopsie au trocart avant le traitement (à moins que des tissus tumoraux d'archives ne soient disponibles dans les 3 mois suivant la première dose) et une biopsie tumorale pendant le traitement, sauf si cela n'est pas sûr ou médicalement faisable. Si le patient n'est pas disposé à subir une biopsie, il peut être éligible avec l'approbation du moniteur médical.
6. Des tissus tumoraux évaluables (archivés [sans contraintes de temps] ou une nouvelle biopsie) doivent être fournis pour l'analyse des biomarqueurs, qui comprendra le niveau d'expression de PD-L1 par immunohistochimie (IHC) pour mesurer les signaux spécifiques de PD-L1 dans les cellules immunitaires infiltrant la tumeur (CI) . Les résultats ne sont pas requis avant le début du traitement à l'étude.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Espérance de vie ≥12 semaines.

9. Les valeurs de laboratoire de base doivent répondre aux critères suivants dans les 14 jours suivant la première dose :

   1. Fonction hématologique adéquate, définie par un nombre de globules blancs (WBC) ≥2,0 × 109/L, un nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ), numération lymphocytaire ≥ 0,5 × 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère) et numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, Jour 1).
   2. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min.
   3. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) <2,5 × limite supérieure de la normale (LSN). ALT et AST ≤ 5 × LSN si métastases hépatiques documentées. ALP ≤ 5 × LSN si métastase osseuse ou hépatique documentée.
   4. Bilirubine totale ≤ 1,25 × LSN (sauf si élevée en raison du syndrome de Gilbert qui peut avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
   5. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Cela s'applique aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
   6. Albumine sérique > 2,5 g/dL
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine (βhCG) dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude. chirurgicalement stérile.
11. Les femmes ne doivent pas allaiter.
12. Volonté des patients masculins et féminins qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausés d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptables pendant toute la durée du traitement à l'étude, y compris 30 jours après la dernière dose d'IPI-549 et de nab-paclitaxel, ou 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou de bevacizumab, selon la dernière éventualité. Les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme pendant ces mêmes périodes. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire enceinte doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant toute la durée de la grossesse.

Les patients de la cohorte A doivent répondre aux critères d'inclusion supplémentaires suivants :

1. Femmes atteintes d'un TNBC métastatique ou localement avancé (ne se prêtant pas à une résection à visée curative), histologiquement documenté, c'est-à-dire absence d'expression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), du récepteur des œstrogènes (ER) et du récepteur de la progestérone (PR) :

   1. Négativité HER2 définie comme l'un des éléments suivants par une évaluation en laboratoire local
   2. Négativité ER et PR définie comme <1 % des cellules exprimant des récepteurs hormonaux via l'analyse IHC
2. Aucune chimiothérapie antérieure ou traitement systémique ciblé pour un TNBC localement avancé ou métastatique inopérable. La radiothérapie pour la maladie métastatique est autorisée. Il n'y a pas de période de sevrage minimale requise pour la radiothérapie. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Une chimiothérapie antérieure (y compris les taxanes) dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant est autorisée si le traitement a été terminé ≥ 12 mois avant la randomisation.

Les patients de la cohorte B doivent répondre aux critères d'inclusion supplémentaires suivants :

1. Hommes ou femmes atteints d'un RCC avancé ou métastatique non résécable histologiquement documenté avec une histologie à cellules claires.
2. Aucun traitement préalable avec des agents systémiques actifs ou expérimentaux, y compris un traitement en situation néoadjuvante ou adjuvante. Une radiothérapie antérieure est autorisée mais ne doit pas avoir été administrée dans les 14 jours suivant le cycle 1, jour 1.

Critère d'exclusion:

1. WOCBP qui sont enceintes ou qui allaitent.
2. Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du médicament à l'étude.
3. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, y compris des maladie du foie (telle que cirrhose, trouble convulsif majeur non contrôlé ou syndrome de la veine cave supérieure).
4. Tout antécédent, ou actuellement actif, de métastases cérébrales ou leptoméningées.
5. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables ou angor instable. Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue <40 % seront exclus. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
6. Intervalle QT de base corrigé avec la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms.
7. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic. La mise en place d'un ou plusieurs cathéters d'accès veineux central (par exemple, port ou similaire) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure et est donc autorisée.
8. Tuberculose active.
9. Infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques en cours au moment du dépistage.
10. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Hépatite B active (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif lors du dépistage) ou hépatite C. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus d'infection par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps positif à l'hépatite B core antigen [anti-HBc] test d'anticorps) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
12. Dépendance à l'utilisation continue d'oxygène supplémentaire.
13. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.
14. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates. Les patients qui reçoivent du dénosumab doivent arrêter l'utilisation du dénosumab et le remplacer par un bisphosphonate à la place pendant l'étude. Il n'y a pas de période de sevrage minimale requise pour le denosumab. Les patients qui reçoivent un traitement aux bisphosphonates spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles.
15. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois, ou à l'un des composants du médicament à l'étude.
16. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
17. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments ou un contrôle mécanique au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
18. Autre tumeur maligne antérieure active au cours des 5 années précédentes, à l'exception d'un cancer local ou confiné à un organe à un stade précoce qui a été définitivement traité avec une intention curative, ne nécessite pas de traitement continu, ne présente aucun signe de maladie résiduelle active, présente un risque négligeable de récidive et est donc peu susceptible d'interférer avec les critères d'évaluation primaires et secondaires de l'étude, y compris le taux de réponse et l'innocuité.
19. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
20. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris la pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
21. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
22. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
23. Administration d'un vaccin vivant ou atténué dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant ou atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
24. Traitement antérieur avec des vaccins anti-tumoraux expérimentaux ; toute co-stimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle, telles que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, y compris l'ipilimumab, ou d'autres médicaments ciblant spécifiquement la cellule T; ou IPI-549.
25. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant l'inscription.
26. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou nécessité anticipée d'un traitement systémique médicaments immunosuppresseurs pendant l'essai.
27. Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés au soutien de la santé générale ou pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la randomisation.

28. Administration de l'un des éléments suivants dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude :

    1. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, y compris le pamplemousse, le jus de pamplemousse et les suppléments à base de plantes.
    2. Warfarine, phénytoïne ou autres substrats du CYP2C8 ou du CYP2C9 à marge thérapeutique étroite.
    3. Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp).
29. Chirurgie antérieure ou dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, pontage gastrique, gastrectomie).

Les patients de la cohorte A doivent être exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant plus de 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
2. Douleur liée à la tumeur incontrôlée.
3. Hypersensibilité connue au nab-paclitaxel ou à l'un des excipients.

Les patients de la cohorte B doivent être exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
2. Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1.
3. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
4. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours civils précédant le cycle 1, jour 1) de dipyridamole, de clopidogrel ou de cilostazol.
5. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 5 mois précédant le cycle 1, jour 1.
6. Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde.
7. Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
8. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
9. Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou > 1,0 g de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures. Tous les patients avec ≥ 2+ protéines sur l'analyse d'urine à la bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines.