Evaluering af IPI-549 kombineret med frontlinjebehandlinger i Pts. Med triple-negativ brystkræft eller nyrecellekarcinom (MARIO-3) (MARIO-3)

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år.
2. Har underskrevet og dateret en uafhængig revisionskomité (IRB)/uafhængig etisk komité (IEC) godkendt informeret samtykkeformular (ICF) i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling.
3. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, friske tumorbiopsier og alle andre protokolkrav.
4. Mindst 1 målbar sygdomslæsion ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) som defineret af RECIST v1.1 udført inden for 1 uge før første dosis.
5. Er villig til at gennemgå én kernebiopsi før behandling (medmindre arkivtumorvæv er tilgængeligt inden for 3 måneder efter første dosis) og én tumorbiopsi under behandling, medmindre det ikke er sikkert eller medicinsk muligt. Hvis patienten ikke er villig til at gennemgå biopsi, kan de være berettiget med godkendelse af den medicinske monitor.
6. Evaluerbart tumorvæv (arkiveret [uden tidsbegrænsninger] eller ny biopsi) skal leveres til biomarkøranalyse, som vil omfatte PD-L1-ekspressionsniveau ved hjælp af immunhistokemi (IHC) til at måle specifikke PD-L1-signaler i tumorinfiltrerende immunceller (IC'er) . Resultater er ikke nødvendige før start af undersøgelsesbehandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.
8. Forventet levetid ≥12 uger.

9. Baseline laboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier inden for 14 dage efter den første dosis:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som antal hvide blodlegemer (WBC) ≥2,0 × 109/L, absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor [GCSF] inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 ), lymfocyttal ≥0,5 × 109/L, hæmoglobin ≥9,0 g/dL (patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium) og blodpladetal ≥100 × 109/L (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1).
   2. Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min.
   3. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) <2,5 × øvre normalgrænse (ULN). ALAT og ASAT ≤5 × ULN, hvis der er dokumenteret levermetastase. ALP ≤5 × ULN hvis dokumenteret knogle- eller levermetastase.
   4. Total bilirubin ≤1,25 × ULN (medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin <3,0 mg/dL).
   5. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Dette gælder patienter, som ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
   6. Serumalbumin >2,5 g/dL
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum eller urin β humant choriongonadotropin (βhCG) graviditetstest inden for 1 uge før administration af studielægemidlet WOCBP defineres som enhver kvinde, der har ≥12 måneders ikke-terapi induceret amenoré eller er kirurgisk steril.
11. Kvinder må ikke amme.
12. Mandlige og kvindelige patienter, som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale, til at bruge medicinsk acceptable præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingens varighed, herunder 30 dage efter den sidste dosis af IPI-549 og af nab-paclitaxel, eller 6 måneder efter sidste dosis atezolizumab eller bevacizumab, alt efter hvad der er senere. Mandlige patienter skal afholde sig fra at donere sæd i de samme perioder. Mandlige patienter med en gravid kvindelig partner skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i hele graviditeten.

Patienter i kohorte A skal opfylde følgende yderligere kriterier for inklusion:

1. Kvinder med metastatisk eller lokalt fremskreden (ikke modtagelige for resektion med kurativ hensigt), histologisk dokumenteret TNBC, dvs. fravær af human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2), østrogen receptor (ER) og progesteron receptor (PR) ekspression:

   1. HER2 negativitet defineret som et af følgende ved lokal laboratorievurdering
   2. ER- og PR-negativitet defineret som <1% af celler, der udtrykker hormonreceptorer via IHC-analyse
2. Ingen forudgående kemoterapi eller målrettet systemisk terapi for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk TNBC. Strålebehandling for metastatisk sygdom er tilladt. Der er ingen påkrævet minimumsudvaskningsperiode for strålebehandling. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Forudgående kemoterapi (inklusive taxaner) i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser er tilladt, hvis behandlingen blev afsluttet ≥12 måneder før randomisering.

Patienter i kohorte B skal opfylde følgende yderligere kriterier for inklusion:

1. Mænd eller kvinder med histologisk dokumenteret inoperabel fremskreden eller metastatisk RCC med klarcellet histologi.
2. Ingen forudgående behandling med aktive eller eksperimentelle systemiske midler, inklusive behandling i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser. Forudgående strålebehandling er tilladt, men må ikke være blevet administreret inden for 14 dage efter cyklus 1, dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. WOCBP, der er gravide eller ammer.
2. Kvinder med positiv graviditetstest ved indskrivning eller før administration af undersøgelsesmedicin.
3. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller administration af studielægemidler, svække patientens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, herunder væsentlige leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom).
4. Enhver historie med eller aktuelt aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
5. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina. Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <40 % vil blive ekskluderet. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF <50% skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
6. Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) >480 ms.
7. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose. Placering af centralt venøs adgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke for at være et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt.
8. Aktiv tuberkulose.
9. Igangværende systemiske bakterie-, svampe- eller virusinfektioner ved screening.
10. Positiv test for human immundefektvirus (HIV).
11. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof til hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er berettigede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
12. Afhængighed af kontinuerlig supplerende iltforbrug.
13. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
14. Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling. Patienter, der får denosumab, skal afbryde brugen af ​​denosumab og erstatte det med et bisphosphonat i stedet, mens de er i undersøgelsen. Der er ingen påkrævet minimum udvaskningsperiode for denosumab. Patienter, der modtager bisfosfonatbehandling specifikt for at forhindre skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede.
15. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-æggestokceller eller nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelkomponenter.
16. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
17. Anamnese med slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller mekanisk kontrol inden for de sidste 6 måneder før screening.
18. Anden tidligere malignitet, der er aktiv inden for de foregående 5 år, bortset fra lokal eller organbegrænset kræft i tidligt stadie, som er blevet endeligt behandlet med helbredende hensigter, som ikke kræver løbende behandling, ikke har tegn på resterende aktiv sygdom og har en ubetydelig risiko for tilbagefald og er derfor usandsynligt at interferere med undersøgelsens primære og sekundære endepunkter, herunder responsrate og sikkerhed.
19. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis.
20. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
21. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
22. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
23. Administration af en levende eller svækket vaccine inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet eller forventning om, at en sådan levende eller svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
24. Forudgående terapi med eksperimentelle antitumorvacciner; enhver T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje, såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof, inklusive ipilimumab, eller andre lægemidler, der er specifikt målrettet mod T-cellen; eller IPI-549.
25. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller IL-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før indskrivning.
26. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger forud for randomisering, eller forud for randomisering. immunsuppressiv medicin under forsøget.
27. Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før randomisering.

28. Administration af et eller flere af følgende inden for 1 uge før administration af forsøgslægemidlet:

    1. Stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, herunder grapefrugt, grapefrugtjuice og urtetilskud.
    2. Warfarin, phenytoin eller andre substrater af CYP2C8 eller CYP2C9 med et snævert terapeutisk område.
    3. P-glycoprotein (P-gp) hæmmere.
29. Tidligere operation eller gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrisk bypass-operation, gastrectomi).

Patienter i kohorte A skal udelukkes fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Rygmarvskompression, der ikke er endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i >2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
2. Ukontrolleret tumorrelateret smerte.
3. Kendt overfølsomhed over for nab-paclitaxel eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Patienter i kohorte B skal udelukkes fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg eller tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
2. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1.
3. Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
4. Aktuel eller nylig (inden for 10 kalenderdage før cyklus 1, dag 1) brug af dipyridamol, clopidogrel eller cilostazol.
5. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 5 måneder før cyklus 1, dag 1.
6. Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
7. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
8. Alvorligt, ikke-helende eller frigørende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
9. Proteinuri, som påvist ved urinpind eller >1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med ≥2+ protein i en oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein.