Utvärdering av IPI-549 kombinerat med frontlinjebehandlingar i Pts. Med trippelnegativ bröstcancer eller njurcellscancer (MARIO-3) (MARIO-3)

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år.
2. Har undertecknat och daterat en oberoende granskningsnämnd (IRB)/oberoende etisk kommitté (IEC) godkänd informerat samtycke (ICF) i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård utförs.
3. Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, färska tumörbiopsier och alla andra protokollkrav.
4. Minst 1 mätbar sjukdomsskada med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt definitionen av RECIST v1.1 utförd inom 1 vecka före första dosen.
5. Villig att genomgå en kärnbiopsi före behandling (såvida inte arkivtumörvävnad är tillgänglig inom 3 månader efter första dosen) och en tumörbiopsi under behandling, om det inte är säkert eller medicinskt genomförbart. Om patienten är ovillig att genomgå biopsi, kan de vara berättigade med godkännande av medicinsk monitor.
6. Utvärderbar tumörvävnad (arkiverad [utan tidsbegränsningar] eller ny biopsi) måste tillhandahållas för biomarköranalys, vilket kommer att inkludera PD-L1-uttrycksnivå med hjälp av immunhistokemi (IHC) för att mäta specifika PD-L1-signaler i tumörinfiltrerande immunceller (IC) . Resultat krävs inte innan studiebehandlingen påbörjas.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1.
8. Förväntad livslängd ≥12 veckor.

9. Baslinjelaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier inom 14 dagar efter den första dosen:

   1. Adekvat hematologisk funktion, definierad som antal vita blodkroppar (WBC) ≥2,0 × 109/L, absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor [GCSF] inom 2 veckor före cykel 1, dag 1 ), lymfocytantal ≥0,5 × 109/L, hemoglobin ≥9,0 g/dL (patienter kan få transfusion eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium), och trombocytantal ≥100 × 109/L (utan transfusion inom 2 veckor före cykeln 1, dag 1).
   2. Beräknat kreatininclearance ≥30 ml/min.
   3. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) <2,5 × övre normalgräns (ULN). ALAT och ASAT ≤5 × ULN om dokumenterad levermetastasering. ALP ≤5 × ULN om dokumenterad ben- eller levermetastasering.
   4. Totalt bilirubin ≤1,25 × ULN (såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin <3,0 mg/dL).
   5. International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Detta gäller patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.
   6. Serumalbumin >2,5 g/dL
10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum eller urin β humant koriongonadotropin (βhCG) graviditetstest inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet WOCBP definieras som varje kvinna som har ≥12 månader av icke-terapiinducerad amenorré eller är kirurgiskt steril.
11. Kvinnor får inte amma.
12. Viljan hos manliga och kvinnliga patienter som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala att använda medicinskt godtagbara preventivmetoder under studiebehandlingens varaktighet, inklusive 30 dagar efter den sista dosen av IPI-549 och av nab-paklitaxel, eller 6 månader efter sista dosen av atezolizumab eller bevacizumab, beroende på vilket som är senare. Manliga patienter måste avstå från att donera spermier under samma perioder. Manliga patienter med en gravid kvinnlig partner måste gå med på att förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och under hela graviditeten.

Patienter i kohort A måste uppfylla följande ytterligare kriterier för inkludering:

1. Kvinnor med metastaserad eller lokalt avancerad (ej mottaglig för resektion med kurativ avsikt), histologiskt dokumenterad TNBC, dvs. frånvaro av human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2), östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) uttryck:

   1. HER2-negativitet definieras som något av följande genom lokal laboratoriebedömning
   2. ER- och PR-negativitet definieras som <1% av celler som uttrycker hormonella receptorer via IHC-analys
2. Ingen tidigare kemoterapi eller riktad systemisk terapi för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande TNBC. Strålbehandling för metastaserande sjukdom är tillåten. Det finns ingen nödvändig minsta tvättperiod för strålbehandling. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Tidigare kemoterapi (inklusive taxaner) i neoadjuvant eller adjuvant miljö är tillåtet om behandlingen avslutades ≥12 månader före randomisering.

Patienter i kohort B måste uppfylla följande ytterligare kriterier för inkludering:

1. Män eller kvinnor med histologiskt dokumenterad inoperabel avancerad eller metastaserad RCC med klarcellshistologi.
2. Ingen tidigare behandling med aktiva eller experimentella systemiska medel, inklusive behandling i neoadjuvant eller adjuvant miljö. Tidigare strålbehandling är tillåten men får inte ha administrerats inom 14 dagar efter cykel 1, dag 1.

Exklusions kriterier:

1. WOCBP som är gravida eller ammar.
2. Kvinnor med positivt graviditetstest vid inskrivning eller före administrering av studiemedicin.
3. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, försämra patientens förmåga att få protokollbehandling, eller störa tolkningen av studieresultat, inklusive betydande leversjukdom (som cirros, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom).
4. Eventuell historia av, eller för närvarande aktiva, hjärn- eller leptomeningeala metastaser.
5. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, instabila arytmier eller instabil angina. Patienter med en känd vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <40 % kommer att exkluderas. Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF <50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt.
6. Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) >480 ms.
7. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före inskrivning eller förutseende av behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos. Placering av centrala venösa katetrar (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet.
8. Aktiv tuberkulos.
9. Pågående systemiska bakterie-, svamp- eller virusinfektioner vid screening.
10. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV).
11. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
12. Beroende av kontinuerlig extra syrgasanvändning.
13. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
14. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium >12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium >ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling. Patienter som får denosumab måste avbryta användningen av denosumab och ersätta det med ett bisfosfonat istället under studien. Det finns ingen nödvändig minsta tvättperiod för denosumab. Patienter som får bisfosfonatbehandling specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade.
15. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster, eller någon av studieläkemedlets komponenter.
16. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
17. Anamnes på stroke, övergående ischemisk attack eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller mekanisk kontroll under de senaste 6 månaderna före screening.
18. Annan tidigare malignitet som har varit aktiv under de senaste 5 åren förutom lokal eller organsluten cancer i tidigt stadium som definitivt har behandlats med kurativ avsikt, inte kräver pågående behandling, inte har några tecken på kvarvarande aktiv sjukdom och har en försumbar risk för återfall och är kommer därför sannolikt inte att störa studiens primära och sekundära effektmått, inklusive svarsfrekvens och säkerhet.
19. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipelt syndrom vaskulit eller glomerulonefrit.
20. Historik med idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
21. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
22. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
23. Administrering av ett levande eller försvagat vaccin inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet eller förväntan att ett sådant levande eller försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
24. Tidigare terapi med experimentella antitumörvacciner; någon T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar, såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar, inklusive ipilimumab, eller andra läkemedel som är specifikt inriktade på T-cellen; eller IPI-549.
25. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller IL-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före inskrivning.
26. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor före randomiseringsbehov, eller före slumpmässigt system. immunsuppressiva läkemedel under försöket.
27. Behandling med botaniska preparat (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska läkemedel) avsedda för allmänt hälsostöd eller för att behandla sjukdomen som studeras inom 2 veckor före randomisering.

28. Administrering av något av följande inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet:

    1. Starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4, inklusive grapefrukt, grapefruktjuice och örttillskott.
    2. Warfarin, fenytoin eller andra substrat av CYP2C8 eller CYP2C9 med ett smalt terapeutiskt intervall.
    3. P-glykoprotein (P-gp)-hämmare.
29. Tidigare operation eller gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy).

Patienter i kohort A ska uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i >2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
2. Okontrollerad tumörrelaterad smärta.
3. Känd överkänslighet mot nab-paklitaxel eller mot något av hjälpämnena.

Patienter i kohort B ska uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg eller tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
2. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före cykel 1, dag 1.
3. Bevis på blödningsdiates eller kliniskt signifikant koagulopati (i frånvaro av terapeutisk antikoagulering).
4. Pågående eller nyligen (inom 10 kalenderdagar före cykel 1, dag 1) användning av dipyridamol, klopidogrel eller cilostazol.
5. Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation inom 5 månader före cykel 1, dag 1.
6. Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning.
7. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
8. Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
9. Proteinuri, som visas med urinsticka eller >1,0 g protein i en 24-timmars urinuppsamling. Alla patienter med ≥2+ protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24-timmars urininsamling för protein.