Bewertung von IPI-549 in Kombination mit Front-Line-Behandlungen in Pts. Mit dreifach negativem Brustkrebs oder Nierenzellkarzinom (MARIO-3) (MARIO-3)

Einschlusskriterien:

1. ≥18 Jahre alt.
2. Ein von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRB) / einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigtes Einwilligungsformular (ICF) gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Diese muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.
3. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, frische Tumorbiopsien und alle anderen Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Mindestens 1 messbare Krankheitsläsion durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß Definition von RECIST v1.1, die innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis durchgeführt wurde.
5. Bereit, sich einer Kernbiopsie vor der Behandlung (es sei denn, archiviertes Tumorgewebe ist innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis verfügbar) und einer Tumorbiopsie während der Behandlung zu unterziehen, es sei denn, dies ist nicht sicher oder medizinisch machbar. Wenn der Patient nicht bereit ist, sich einer Biopsie zu unterziehen, kann er mit Zustimmung des medizinischen Monitors in Frage kommen.
6. Auswertbares Tumorgewebe (archiviert [ohne zeitliche Beschränkung] oder neue Biopsie) muss für die Biomarkeranalyse bereitgestellt werden, die das PD-L1-Expressionsniveau mittels Immunhistochemie (IHC) zur Messung spezifischer PD-L1-Signale in tumorinfiltrierenden Immunzellen (ICs) umfasst. . Ergebnisse sind vor Beginn der Studienbehandlung nicht erforderlich.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Lebenserwartung ≥12 Wochen.

9. Baseline-Laborwerte müssen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Angemessene hämatologische Funktion, definiert als Leukozytenzahl (WBC) ≥2,0 × 109/l, absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/l (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors [GCSF] innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 ), Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen) und Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Zyklus). 1, Tag 1).
   2. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min.
   3. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALT und AST ≤5 × ULN bei dokumentierter Lebermetastasierung. ALP ≤5 × ULN bei nachgewiesener Knochen- oder Lebermetastasierung.
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,25 × ULN (außer erhöht aufgrund des Gilbert-Syndroms, das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben kann).
   5. International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Dies gilt für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
   6. Serumalbumin >2,5 g/dl
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-β-Human-Choriongonadotropin (βhCG)-Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments aufweisen. WOCBP ist definiert als jede Frau, die ≥ 12 Monate einer nicht therapieinduzierten Amenorrhoe hat oder ist chirurgisch steril.
11. Frauen dürfen nicht stillen.
12. Bereitschaft männlicher und weiblicher Patienten, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal sind, medizinisch akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienbehandlung anzuwenden, einschließlich 30 Tage nach der letzten Dosis von IPI-549 und von nab-Paclitaxel oder 6 Monate nach der letzte Dosis von Atezolizumab oder Bevacizumab, je nachdem, was später eintritt. Männliche Patienten müssen für die gleichen Zeiträume auf eine Samenspende verzichten. Männliche Patienten mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, während der Behandlungszeit und für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.

Patienten in Kohorte A müssen die folgenden zusätzlichen Kriterien für die Aufnahme erfüllen:

1. Frauen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem (einer Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglichem), histologisch dokumentiertem TNBC, d. h. Fehlen der Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2), des Östrogenrezeptors (ER) und des Progesteronrezeptors (PR):

   1. HER2-Negativität, definiert als eine der folgenden durch örtliche Laborbeurteilung
   2. ER- und PR-Negativität definiert als <1 % der Zellen, die Hormonrezeptoren exprimieren, mittels IHC-Analyse
2. Keine vorherige Chemotherapie oder gezielte systemische Therapie bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC. Strahlentherapie bei Metastasen ist erlaubt. Es gibt keine erforderliche Mindestauswaschzeit für die Strahlentherapie. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Eine vorherige Chemotherapie (einschließlich Taxane) im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist zulässig, wenn die Behandlung ≥ 12 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.

Patienten in Kohorte B müssen die folgenden zusätzlichen Kriterien für die Aufnahme erfüllen:

1. Männer oder Frauen mit histologisch dokumentiertem inoperablem fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Histologie.
2. Keine vorherige Behandlung mit aktiven oder experimentellen systemischen Mitteln, einschließlich Behandlung im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, darf jedoch nicht innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, verabreicht worden sein.

Ausschlusskriterien:

1. WOCBP, die schwanger sind oder stillen.
2. Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation.
3. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt, einschließlich signifikant Lebererkrankung (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Vena-cava-superior-Syndrom).
4. Jegliche Vorgeschichte oder derzeit aktive Hirn- oder Leptomeningealmetastasen.
5. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen.
6. Baseline-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) >480 ms.
7. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose. Die Platzierung eines oder mehrerer zentralvenöser Zugangskatheter (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher zulässig.
8. Aktive Tuberkulose.
9. Laufende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen beim Screening.
10. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV).
11. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver HBsAg-Test und positiver Antikörper). Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
12. Abhängigkeit von der kontinuierlichen Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff.
13. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
14. Unkontrollierte Hyperkalzämie (>1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Calcium >12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium >ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert. Patienten, die Denosumab erhalten, müssen die Anwendung von Denosumab abbrechen und es stattdessen während der Studie durch ein Bisphosphonat ersetzen. Für Denosumab ist keine Mindestauswaschzeit erforderlich. Patienten, die eine Bisphosphonat-Therapie speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Vorgeschichte haben, sind geeignet.
15. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments.
16. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
17. Vorgeschichte von Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Attacke oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine medikamentöse oder mechanische Kontrolle erfordert.
18. Andere frühere Malignome, die innerhalb der letzten 5 Jahre aktiv waren, mit Ausnahme von lokalem oder organbegrenztem Krebs im Frühstadium, der definitiv mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine fortlaufende Behandlung erfordert, keine Anzeichen einer verbleibenden aktiven Erkrankung aufweist und ein vernachlässigbares Rezidivrisiko hat und ist daher ist es unwahrscheinlich, dass die primären und sekundären Endpunkte der Studie, einschließlich Ansprechrate und Sicherheit, beeinträchtigt werden.
19. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
20. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
21. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
22. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
23. Verabreichung eines lebenden oder attenuierten Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder der Erwartung, dass ein solcher lebender oder attenuierter Impfstoff während der Studie erforderlich sein wird, oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
24. Vorherige Therapie mit experimentellen Anti-Tumor-Impfstoffen; alle T-Zell-Co-Stimulations- oder Checkpoint-Signalwege, wie z. B. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper, einschließlich Ipilimumab, oder andere speziell zielgerichtete Arzneimittel die T-Zelle; oder IPI-549.
25. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor der Aufnahme.
26. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung oder erwarteter Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie.
27. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung bestimmt sind.

28. Verabreichung eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 1 Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments:

    1. Starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, einschließlich Grapefruit, Grapefruitsaft und Kräuterergänzungen.
    2. Warfarin, Phenytoin oder andere Substrate von CYP2C8 oder CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite.
    3. P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren.
29. Vorherige Operation oder gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelresorption beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie).

Patienten in Kohorte A sind von der Studie auszuschließen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit für > 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung klinisch stabil war.
2. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen nab-Paclitaxel oder einen der sonstigen Bestandteile.

Patienten in Kohorte B sind von der Studie auszuschließen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
2. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1.
3. Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer klinisch signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
4. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Kalendertagen vor Zyklus 1, Tag 1) Anwendung von Dipyridamol, Clopidogrel oder Cilostazol.
5. Vorgeschichte einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 5 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1.
6. Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung.
7. Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
8. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
9. Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder >1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Bei allen Patienten mit ≥2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn muss eine 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein durchgeführt werden.