Avaliação de IPI-549 combinado com tratamentos de linha de frente em pacientes. Com câncer de mama triplo negativo ou carcinoma de células renais (MARIO-3) (MARIO-3)

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade.
2. Ter assinado e datado um formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pelo conselho de revisão independente (IRB)/comitê de ética independente (IEC) de acordo com as diretrizes institucionais e regulatórias. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente.
3. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias de tumores recentes e todos os outros requisitos do protocolo.
4. Pelo menos 1 lesão mensurável da doença por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), conforme definido por RECIST v1.1 realizada dentro de 1 semana antes da primeira dose.
5. Disposto a se submeter a uma biópsia central pré-tratamento (a menos que o tecido tumoral de arquivo esteja disponível dentro de 3 meses após a primeira dose) e uma biópsia tumoral durante o tratamento, a menos que não seja seguro ou clinicamente viável. Se o paciente não estiver disposto a se submeter à biópsia, ele pode ser elegível com a aprovação do monitor médico.
6. Tecido tumoral avaliável (arquivado [sem restrições de tempo] ou nova biópsia) deve ser fornecido para análise de biomarcador, que incluirá o nível de expressão de PD-L1 usando imuno-histoquímica (IHC) para medir sinais específicos de PD-L1 em ​​células imunes (ICs) que se infiltram no tumor . Os resultados não são necessários antes do início do tratamento do estudo.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Expectativa de vida ≥12 semanas.

9. Os valores laboratoriais basais devem atender aos seguintes critérios dentro de 14 dias após a primeira dose:

   1. Função hematológica adequada, definida como contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥2,0 × 109/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos [GCSF] dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ), contagem de linfócitos ≥0,5 × 109/L, hemoglobina ≥9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a este critério) e contagem de plaquetas ≥100 × 109/L (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, Dia 1).
   2. Depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min.
   3. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) <2,5 × limite superior do normal (LSN). ALT e AST ≤5 × LSN se metástase hepática documentada. ALP ≤5 × ULN se documentada metástase óssea ou hepática.
   4. Bilirrubina total ≤1,25 × LSN (a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert, que pode ter bilirrubina total <3,0 mg/dL).
   5. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN. Isso se aplica a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
   6. Albumina sérica >2,5 g/dL
10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de β gonadotrofina coriônica humana (βhCG) sérico ou urinário negativo dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha ≥12 meses de amenorréia induzida por não terapia ou seja cirurgicamente estéril.
11. As mulheres não devem estar amamentando.
12. Vontade de pacientes do sexo masculino e feminino que não são cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa para usar métodos anticoncepcionais clinicamente aceitáveis ​​durante o tratamento do estudo, incluindo 30 dias após a última dose de IPI-549 e de nab-paclitaxel, ou 6 meses após a última dose de atezolizumabe ou bevacizumabe, o que for mais tarde. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esses mesmos períodos. Pacientes do sexo masculino com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e durante a gravidez.

Os pacientes da Coorte A devem atender aos seguintes critérios adicionais para inclusão:

1. Mulheres com TNBC metastático ou localmente avançado (não passível de ressecção com intenção curativa), documentado histologicamente, ou seja, ausência de expressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR):

   1. Negatividade HER2 definida como qualquer um dos seguintes por avaliação laboratorial local
   2. Negatividade de ER e PR definida como <1% de células que expressam receptores hormonais por meio de análise de IHC
2. Sem quimioterapia anterior ou terapia sistêmica direcionada para TNBC inoperável localmente avançado ou metastático. A radioterapia para doença metastática é permitida. Não há período mínimo de washout exigido para radioterapia. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Quimioterapia prévia (incluindo taxanos) no cenário neoadjuvante ou adjuvante é permitida se o tratamento foi concluído ≥12 meses antes da randomização.

Os pacientes da Coorte B devem atender aos seguintes critérios adicionais para inclusão:

1. Homens ou mulheres com CCR metastático ou avançado irressecável documentado histologicamente com histologia de células claras.
2. Nenhum tratamento prévio com agentes sistêmicos ativos ou experimentais, incluindo tratamento no contexto neoadjuvante ou adjuvante. A radioterapia prévia é permitida, mas não deve ter sido administrada dentro de 14 dias do Ciclo 1, Dia 1.

Critério de exclusão:

1. WOCBP que estão grávidas ou amamentando.
2. Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo.
3. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, incluindo doença hepática (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior).
4. Qualquer histórico ou metástases cerebrais ou leptomeníngeas atualmente ativas.
5. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da randomização, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conhecida <40% serão excluídos. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
6. Intervalo QT basal corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) >480 ms.
7. Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo, exceto para diagnóstico. A colocação de cateter(es) de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada um procedimento cirúrgico importante e, portanto, é permitida.
8. Tuberculose ativa.
9. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais sistêmicas em andamento na triagem.
10. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste positivo de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] na triagem) ou hepatite C. para o teste de anticorpos do antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
12. Dependência do uso contínuo de oxigênio suplementar.
13. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
14. Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso contínuo da terapia com bisfosfonatos. Os pacientes que estão recebendo denosumabe devem descontinuar o uso de denosumabe e substituí-lo por um bisfosfonato durante o estudo. Não há período mínimo de washout exigido para o denosumabe. Os pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis.
15. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer um dos componentes do medicamento do estudo.
16. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
17. Histórico de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou arritmia ventricular que requeira medicação ou controle mecânico nos últimos 6 meses antes da triagem.
18. Outra malignidade anterior ativa nos últimos 5 anos, exceto para câncer em estágio inicial localizado ou confinado a órgão que foi definitivamente tratado com intenção curativa, não requer tratamento contínuo, não apresenta evidência de doença ativa residual e tem risco insignificante de recorrência e é portanto, é improvável que interfira nos parâmetros primários e secundários do estudo, incluindo taxa de resposta e segurança.
19. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.
20. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
21. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
22. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
23. Administração de uma vacina viva ou atenuada dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo ou antecipação de que essa vacina viva ou atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
24. Terapia prévia com vacinas antitumorais experimentais; qualquer coestimulação de células T ou vias de checkpoint, como anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, incluindo ipilimumabe ou outros medicamentos direcionados especificamente a célula T; ou IPI-549.
25. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes da inscrição.
26. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes da randomização ou necessidade antecipada de tratamento sistêmico medicamentos imunossupressores durante o ensaio.
27. Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral à saúde ou ao tratamento da doença em estudo dentro de 2 semanas antes da randomização.

28. Administração de qualquer um dos seguintes dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo:

    1. Fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, incluindo toranja, sumo de toranja e suplementos de ervas.
    2. Varfarina, fenitoína ou outros substratos do CYP2C8 ou CYP2C9 com faixa terapêutica estreita.
    3. Inibidores da glicoproteína P (P-gp).
29. Cirurgia prévia ou disfunção gastrointestinal que pode afetar a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia).

Os pacientes da Coorte A devem ser excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável por > 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
2. Dor não controlada relacionada ao tumor.
3. Hipersensibilidade conhecida ao nab-paclitaxel ou a qualquer um dos excipientes.

Os pacientes da Coorte B devem ser excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg ou história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
2. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Ciclo 1, Dia 1.
3. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
4. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias corridos antes do Ciclo 1, Dia 1) de dipiridamol, clopidogrel ou cilostazol.
5. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal nos 5 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1.
6. Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda.
7. Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
8. Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
9. Proteinúria, conforme demonstrado por vareta de urina ou >1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com proteína ≥2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para proteína.