Ocena IPI-549 w połączeniu z leczeniem pierwszej linii w Pts. Z potrójnie ujemnym rakiem piersi lub rakiem nerkowokomórkowym (MARIO-3) (MARIO-3)

Kryteria przyjęcia:

1. ≥18 lat.
2. Podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez niezależną komisję rewizyjną (IRB) / niezależną komisję etyczną (IEC) zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, świeżych biopsji guza i wszystkich innych wymagań protokołu.
4. Co najmniej 1 mierzalna zmiana chorobowa za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z definicją RECIST v1.1, wykonaną w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki.
5. Chęć poddania się jednej biopsji gruboigłowej przed leczeniem (chyba że archiwalna tkanka guza będzie dostępna w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki) i jednej biopsji guza w trakcie leczenia, chyba że nie jest to bezpieczne lub wykonalne z medycznego punktu widzenia. Jeśli pacjent nie chce poddać się biopsji, może kwalifikować się za zgodą monitora medycznego.
6. Należy dostarczyć nadającą się do oceny tkankę nowotworową (zarchiwizowaną [bez ograniczeń czasowych] lub nową biopsję) do analizy biomarkerów, która będzie obejmować poziom ekspresji PD-L1 przy użyciu immunohistochemii (IHC) w celu pomiaru specyficznych sygnałów PD-L1 w komórkach odpornościowych naciekających nowotwór (IC) . Wyniki nie są wymagane przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.

9. Wyjściowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki:

   1. Właściwa czynność hematologiczna, zdefiniowana jako liczba białych krwinek (WBC) ≥2,0 × 109/l, bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 109/l (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [GCSF] w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1) ), liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109/l, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjenci mogą być przetoczeni lub poddani leczeniu erytropoetycznemu) oraz liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, Dzień 1).
   2. Obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min.
   3. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) <2,5 × górna granica normy (GGN). ALT i AST ≤5 × GGN, jeśli udokumentowano przerzuty do wątroby. ALP ≤5 × GGN, jeśli udokumentowano przerzuty do kości lub wątroby.
   4. Bilirubina całkowita ≤1,25 × GGN (chyba że jest podwyższona z powodu zespołu Gilberta, który może mieć bilirubinę całkowitą <3,0 mg/dl).
   5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN. Dotyczy to pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
   6. Albumina surowicy >2,5 g/dl
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego βhCG (ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w surowicy lub moczu w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku. sterylny chirurgicznie.
11. Kobiety nie mogą karmić piersią.
12. Gotowość pacjentów płci męskiej i żeńskiej, którzy nie są sterylni chirurgicznie lub po menopauzie, do stosowania medycznie akceptowalnych metod antykoncepcji w czasie trwania leczenia badanego, w tym 30 dni po ostatniej dawce IPI-549 i nab-paklitakselu lub 6 miesięcy po ostatnią dawkę atezolizumabu lub bewacyzumabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia przez te same okresy. Pacjenci płci męskiej mający ciężarną partnerkę muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy w okresie leczenia i podczas ciąży.

Pacjenci w kohorcie A muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria włączenia:

1. Kobiety z przerzutami lub zaawansowanym miejscowo (niekwalifikującym się do resekcji z zamiarem wyleczenia), histologicznie udokumentowanym TNBC, tj. Brak ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), receptora estrogenu (ER) i receptora progesteronu (PR):

   1. Negatywność HER2 zdefiniowana jako jedno z poniższych na podstawie oceny lokalnego laboratorium
   2. Ujemność ER i PR zdefiniowana jako <1% komórek wykazujących ekspresję receptorów hormonalnych za pomocą analizy IHC
2. Brak wcześniejszej chemioterapii lub celowanej terapii systemowej nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego TNBC. Dozwolona jest radioterapia choroby przerzutowej. Nie ma wymaganego minimalnego okresu wymywania dla radioterapii. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia (w tym taksany) w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego, jeśli leczenie zostało zakończone ≥12 miesięcy przed randomizacją.

Pacjenci w Kohorcie B muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria włączenia:

1. Mężczyźni lub kobiety z histologicznie udokumentowanym nieoperacyjnym zaawansowanym lub przerzutowym RCC z histologią jasnokomórkową.
2. Brak wcześniejszego leczenia aktywnymi lub eksperymentalnymi środkami ogólnoustrojowymi, w tym leczenia w trybie neoadiuwantowym lub adjuwantowym. Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ​​ale nie może być zastosowana w ciągu 14 dni od dnia 1. cyklu 1.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, które są w ciąży lub karmią piersią.
2. Kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w momencie włączenia do badania lub przed podaniem badanego leku.
3. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania, w tym istotne choroba wątroby (taka jak marskość, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej).
4. Każda historia lub obecnie aktywne przerzuty do mózgu lub opon mózgowych.
5. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <40% zostaną wykluczeni. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF <50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
6. Wyjściowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) >480 ms.
7. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy. Umieszczenie cewnika (cewników) do centralnego dostępu żylnego (np. portu lub podobnego) nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny i dlatego jest dozwolone.
8. Aktywna gruźlica.
9. Trwające ogólnoustrojowe infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe podczas badań przesiewowych.
10. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
11. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które przeszło na test na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
12. Uzależnienie od ciągłego dodatkowego stosowania tlenu.
13. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
14. Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy >GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami. Pacjenci otrzymujący denosumab muszą przerwać stosowanie denosumabu i zamiast tego zastąpić go bisfosfonianem podczas badania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu wypłukiwania denosumabu. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnej hiperkalcemii.
15. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek ze składników badanego leku.
16. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
17. Historia udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego lub arytmii komorowej wymagającej leczenia lub kontroli mechanicznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
18. Inny wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem miejscowego lub ograniczonego do narządu raka we wczesnym stadium, który został ostatecznie wyleczony z zamiarem wyleczenia, nie wymaga ciągłego leczenia, nie ma śladów resztkowej aktywnej choroby i wiąże się z znikomym ryzykiem nawrotu i jest w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby kolidowały z pierwszorzędowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi badania, w tym z odsetkiem odpowiedzi i bezpieczeństwem.
19. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.
20. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
21. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
22. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
23. Podanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa lub atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
24. Wcześniejsza terapia eksperymentalnymi szczepionkami przeciwnowotworowymi; jakąkolwiek kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych, takie jak przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4, w tym ipilimumab lub inne leki swoiście ukierunkowane komórka T; lub IPI-549.
25. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do badania.
26. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub przewidywanym zapotrzebowaniem na systemowe leki immunosupresyjne podczas badania.
27. Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wsparcia zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.

28. Podanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku:

    1. Silne inhibitory lub induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, w tym grejpfrut, sok grejpfrutowy i suplementy ziołowe.
    2. Warfaryna, fenytoina lub inne substraty CYP2C8 lub CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym.
    3. Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp).
29. Przebyty zabieg chirurgiczny lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie leku (np. operacja pomostowania żołądka, resekcja żołądka).

Pacjenci z kohorty A mają zostać wykluczeni z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez ponad 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Niekontrolowany ból związany z guzem.
3. Znana nadwrażliwość na nab-paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjenci z kohorty B mają zostać wykluczeni z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >150 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg lub wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.
2. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1.
3. Stwierdzenie skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego).
4. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni kalendarzowych poprzedzających cykl 1, dzień 1) stosowanie dipirydamolu, klopidogrelu lub cilostazolu.
5. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 5 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1.
6. Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę.
7. Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.
8. Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
9. Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub >1,0 g białka w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wszyscy pacjenci z ≥2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka.