Оценка IPI-549 в сочетании с терапией первой линии у пациентов. С тройным негативным раком молочной железы или почечно-клеточной карциномой (MARIO-3) (MARIO-3)

Критерии включения:

1. ≥18 лет.
2. Подписать и поставить дату, одобренную независимым наблюдательным советом (IRB)/независимым комитетом по этике (IEC) форму информированного согласия (ICF) в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.
3. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, свежие биопсии опухоли и все другие требования протокола.
4. Не менее 1 поддающегося измерению очага заболевания с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с определением RECIST v1.1, выполненного в течение 1 недели до первой дозы.
5. Готов пройти одну основную биопсию перед лечением (если только архивная опухолевая ткань не будет доступна в течение 3 месяцев после первой дозы) и одну биопсию опухоли во время лечения, если это не безопасно или не осуществимо с медицинской точки зрения. Если пациент не желает проходить биопсию, он может иметь право на проведение биопсии с одобрения медицинского наблюдателя.
6. Опухолевая ткань для оценки (заархивированная [без временных ограничений] или новая биопсия) должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров, который будет включать уровень экспрессии PD-L1 с использованием иммуногистохимии (ИГХ) для измерения специфических сигналов PD-L1 в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (ИК). . Результаты не требуются до начала исследуемого лечения.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

9. Базовые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям в течение 14 дней после первой дозы:

   1. Адекватная гематологическая функция, определяемая как количество лейкоцитов (WBC) ≥2,0 × 109/л, абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [GCSF] в течение 2 недель до цикла 1, день 1 ), количество лимфоцитов ≥0,5 × 109/л, гемоглобин ≥9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию) и количество тромбоцитов ≥100 × 109/л (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1).
   2. Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин.
   3. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) <2,5 × верхняя граница нормы (ВГН). АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН, если подтверждено метастазирование в печень. ЩФ ≤5 × ВГН, если документально подтверждены метастазы в костях или печени.
   4. Общий билирубин ≤1,25 × ВГН (если не повышен из-за синдрома Жильбера, у которого общий билирубин может быть <3,0 мг/дл).
   5. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН. Это относится к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
   6. Сывороточный альбумин > 2,5 г/дл
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (βhCG) в сыворотке или моче в течение 1 недели до введения исследуемого препарата WOCBP определяется как любая женщина, у которой ≥12 месяцев неиндуцированной аменореи или хирургически стерильны.
11. Женщины не должны кормить грудью.
12. Готовность пациентов мужского и женского пола, которые не стерильны хирургическим путем или не находятся в постменопаузе, использовать приемлемые с медицинской точки зрения методы контроля над рождаемостью в течение всего периода лечения, включая 30 дней после последней дозы IPI-549 и наб-паклитаксела, или 6 месяцев после последнюю дозу атезолизумаба или бевацизумаба, в зависимости от того, что наступит позднее. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение этих же периодов. Пациенты мужского пола, имеющие беременную партнершу, должны дать согласие на воздержание или использование презерватива в период лечения и на протяжении всей беременности.

Пациенты в когорте А должны соответствовать следующим дополнительным критериям для включения:

1. Женщины с метастатическим или местно-распространенным (не поддающимся резекции с лечебной целью), гистологически подтвержденным ТНРМЖ, то есть отсутствием экспрессии рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR):

   1. HER2-негативность, определяемая как одно из следующих результатов местной лабораторной оценки
   2. Отрицательность ER и PR определяется как <1% клеток, экспрессирующих гормональные рецепторы с помощью анализа IHC.
2. Отсутствие предшествующей химиотерапии или таргетной системной терапии неоперабельного местно-распространенного или метастатического ТНРМЖ. Разрешена лучевая терапия при метастазах. Для лучевой терапии не существует обязательного минимального периода вымывания. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Предшествующая химиотерапия (включая таксаны) в неоадъювантном или адъювантном режиме допустима, если лечение было завершено за ≥12 месяцев до рандомизации.

Пациенты в когорте B должны соответствовать следующим дополнительным критериям для включения:

1. Мужчины или женщины с гистологически подтвержденным нерезектабельным распространенным или метастатическим ПКР со светлоклеточной гистологией.
2. Отсутствие предшествующего лечения активными или экспериментальными системными препаратами, включая неоадъювантное или адъювантное лечение. Предварительная лучевая терапия разрешена, но не должна проводиться в течение 14 дней после цикла 1, день 1.

Критерий исключения:

1. WOCBP, которые беременны или кормят грудью.
2. Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата.
3. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность пациента получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования, в том числе значительное заболевания печени (такие как цирроз, неконтролируемые крупные судорожные припадки или синдром верхней полой вены).
4. Любые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы в анамнезе или активные в настоящее время.
5. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% будут исключены. Пациенты с известным заболеванием коронарных артерий, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ <50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
6. Исходный интервал QT, скорректированный методом Фридериции (QTcF) > 480 мс.
7. Серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель до включения или ожидания необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования, кроме диагностики. Установка катетера(ов) центрального венозного доступа (например, порта или подобного) не считается серьезной хирургической операцией и поэтому разрешена.
8. Активный туберкулез.
9. Текущие системные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции при скрининге.
10. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Активный гепатит B (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] при скрининге) или гепатит C. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяется как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительный результат на антитела) тест на ядерный антиген гепатита В [анти-HBc] на антитела). Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
12. Зависимость от постоянного дополнительного использования кислорода.
13. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
14. Неконтролируемая гиперкальциемия (ионизированный кальций >1,5 ммоль/л или кальций >12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке >ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами. Пациенты, получающие денозумаб, должны прекратить использование деносумаба и заменить его бисфосфонатом во время исследования. Для деносумаба не требуется минимального периода вымывания. Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами специально для предотвращения нарушений скелета и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.
15. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомяка, или на любой из компонентов исследуемого препарата.
16. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
17. История инсульта, транзиторной ишемической атаки или желудочковой аритмии, требующая медикаментозного или механического контроля в течение последних 6 месяцев до скрининга.
18. Другое предшествовавшее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 5 лет, за исключением локального рака или локализованного в органе рака ранней стадии, который был окончательно вылечен с целью излечения, не требует постоянного лечения, не имеет признаков остаточного активного заболевания и имеет незначительный риск рецидива и поэтому маловероятно, что это повлияет на первичные и вторичные конечные точки исследования, включая частоту ответов и безопасность.
19. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.
20. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
21. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
22. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
23. Введение живой или аттенуированной вакцины в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая или аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
24. Предшествующая терапия экспериментальными противоопухолевыми вакцинами; любая костимуляция Т-клеток или пути контрольных точек, такие как анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитела, включая ипилимумаб, или другие лекарственные средства, специально нацеленные на Т-клетка; или ИПИ-549.
25. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до включения в исследование.
26. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до рандомизации или предполагаемой потребности в системном иммуносупрессивные препараты во время исследования.
27. Лечение растительными препаратами (например, травяными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до рандомизации.

28. Введение любого из следующего в течение 1 недели до введения исследуемого препарата:

    1. Сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 (CYP) 3A4, включая грейпфрут, грейпфрутовый сок и травяные добавки.
    2. Варфарин, фенитоин или другие субстраты CYP2C8 или CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном.
    3. Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp).
29. Предшествующая хирургическая операция или желудочно-кишечная дисфункция, которые могут повлиять на всасывание лекарств (например, шунтирование желудка, гастрэктомия).

Пациенты в когорте А должны быть исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Сдавление спинного мозга, окончательно не вылеченное хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или ранее диагностированное и пролеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
2. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
3. Известная гиперчувствительность к наб-паклитакселу или любому из вспомогательных веществ.

Пациенты в когорте B должны быть исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст., гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
2. Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1.
3. Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
4. Текущее или недавнее (в течение 10 календарных дней до цикла 1, день 1) использование дипиридамола, клопидогреля или цилостазола.
5. История абдоминального или трахеопищеводного свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 5 месяцев до цикла 1, день 1.
6. Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд.
7. Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объясненные парацентезом или недавней хирургической операцией.
8. Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
9. Протеинурия, определяемая полоской мочи или >1,0 г белка в 24-часовом сборе мочи. Все пациенты с ≥2+ белка в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи на белок.