Valutazione dell'IPI-549 combinato con trattamenti di prima linea nei pazienti. Con carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma a cellule renali (MARIO-3) (MARIO-3)

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età.
2. Avere firmato e datato un modulo di consenso informato (ICF) approvato dal comitato di revisione indipendente (IRB)/comitato etico indipendente (IEC) in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente.
3. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali fresche e tutti gli altri requisiti del protocollo.
4. Almeno 1 lesione della malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) come definito da RECIST v1.1 eseguita entro 1 settimana prima della prima dose.
5. Disponibilità a sottoporsi a una biopsia del nucleo pre-trattamento (a meno che il tessuto tumorale archiviato non sia disponibile entro 3 mesi dalla prima dose) e una biopsia tumorale durante il trattamento, a meno che non sia sicura o fattibile dal punto di vista medico. Se il paziente non è disposto a sottoporsi a biopsia, può essere idoneo con l'approvazione del monitor medico.
6. Il tessuto tumorale valutabile (archiviato [senza limiti di tempo] o nuova biopsia) deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori, che includerà il livello di espressione di PD-L1 utilizzando l'immunoistochimica (IHC) per misurare segnali specifici di PD-L1 nelle cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore (CI) . I risultati non sono richiesti prima dell'inizio del trattamento in studio.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

9. I valori di laboratorio basali devono soddisfare i seguenti criteri entro 14 giorni dalla prima dose:

   1. Adeguata funzionalità ematologica, definita come conta leucocitaria (WBC) ≥2,0 × 109/L, conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF] entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 ), conta linfocitaria ≥0,5 × 109/L, emoglobina ≥9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio) e conta piastrinica ≥100 × 109/L (senza trasfusione entro 2 settimane prima del ciclo 1, Giorno 1).
   2. Clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min.
   3. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) <2,5 × limite superiore della norma (ULN). ALT e AST ≤5 × ULN se metastasi epatiche documentate. ALP ≤5 × ULN se metastasi ossee o epatiche documentate.
   4. Bilirubina totale ≤1,25 × ULN (a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert che può avere una bilirubina totale <3,0 mg/dL).
   5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Questo vale per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
   6. Albumina sierica >2,5 g/dL
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo per β gonadotropina corionica umana (βhCG) nel siero o nelle urine entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. chirurgicamente sterile.
11. Le donne non devono allattare.
12. Disponibilità di pazienti di sesso maschile e femminile che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa a utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per la durata del trattamento in studio, inclusi 30 giorni dopo l'ultima dose di IPI-549 e di nab-paclitaxel, o 6 mesi dopo il ultima dose di atezolizumab o bevacizumab, se successiva. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma per questi stessi periodi. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile incinta devono accettare di mantenere l'astinenza o di utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per tutta la durata della gravidanza.

I pazienti nella coorte A devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi per l'inclusione:

1. Donne con TNBC metastatico o localmente avanzato (non suscettibile di resezione con intento curativo), istologicamente documentato TNBC, ovvero assenza di espressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR):

   1. Negatività HER2 definita come una delle seguenti dalla valutazione del laboratorio locale
   2. Negatività ER e PR definita come <1% di cellule che esprimono recettori ormonali tramite analisi IHC
2. Nessuna precedente chemioterapia o terapia sistemica mirata per TNBC localmente avanzato o metastatico inoperabile. La radioterapia per la malattia metastatica è consentita. Non è richiesto un periodo minimo di washout per la radioterapia. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. È consentita una precedente chemioterapia (compresi i taxani) nel contesto neoadiuvante o adiuvante se il trattamento è stato completato ≥12 mesi prima della randomizzazione.

I pazienti nella coorte B devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi per l'inclusione:

1. Uomini o donne con RCC avanzato o metastatico non resecabile documentato istologicamente con istologia a cellule chiare.
2. Nessun precedente trattamento con agenti sistemici attivi o sperimentali, incluso il trattamento in ambito neoadiuvante o adiuvante. La precedente radioterapia è consentita ma non deve essere stata somministrata entro 14 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. WOCBP che sono incinte o che allattano.
2. Donne con un test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio.
3. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, inclusi significativi malattie del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).
4. Qualsiasi storia di, o attualmente attiva, metastasi cerebrali o leptomeningee.
5. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile. Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
6. Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) >480 ms.
7. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi. Il posizionamento di cateteri per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito.
8. Tubercolosi attiva.
9. Infezioni sistemiche batteriche, fungine o virali in corso durante lo screening.
10. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo al test dell'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
12. Dipendenza dall'uso continuo di ossigeno supplementare.
13. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
14. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati. I pazienti che stanno ricevendo denosumab devono interrompere l'uso di denosumab e sostituirlo invece con un bifosfonato durante lo studio. Non è richiesto un periodo minimo di washout per denosumab. Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa.
15. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a uno qualsiasi dei componenti del farmaco oggetto dello studio.
16. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
17. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio o aritmia ventricolare che richieda farmaci o controllo meccanico negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
18. Altri tumori maligni precedenti attivi nei 5 anni precedenti, ad eccezione del cancro allo stadio iniziale locale o confinato all'organo che è stato definitivamente trattato con intento curativo, non richiede un trattamento in corso, non ha evidenza di malattia attiva residua e ha un rischio trascurabile di recidiva ed è pertanto è improbabile che interferisca con gli endpoint primari e secondari dello studio, inclusi il tasso di risposta e la sicurezza.
19. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
20. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
21. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
22. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
23. Somministrazione di un vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio o previsione che tale vaccino vivo o attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
24. Terapia precedente con vaccini antitumorali sperimentali; qualsiasi percorso di costimolazione delle cellule T o checkpoint, come anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, incluso ipilimumab, o altri medicinali specificamente mirati la cellula T; o IPI-549.
25. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento.
26. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione o necessità anticipata di terapia sistemica farmaci immunosoppressori durante lo studio.
27. Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima della randomizzazione.

28. Somministrazione di uno qualsiasi dei seguenti entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

    1. Forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4, inclusi pompelmo, succo di pompelmo e integratori a base di erbe.
    2. Warfarin, fenitoina o altri substrati di CYP2C8 o CYP2C9 con un range terapeutico ristretto.
    3. Inibitori della glicoproteina P (P-gp).
29. Precedenti interventi chirurgici o disfunzioni gastrointestinali che possono influire sull'assorbimento del farmaco (ad es. intervento di bypass gastrico, gastrectomia).

I pazienti della coorte A devono essere esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per >2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
2. Dolore incontrollato correlato al tumore.
3. Ipersensibilità nota al nab-paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I pazienti della coorte B devono essere esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg o storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
2. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1.
3. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
4. Uso attuale o recente (entro 10 giorni di calendario prima del Ciclo 1, Giorno 1) di dipiridamolo, clopidogrel o cilostazolo.
5. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 5 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1.
6. Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino.
7. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
8. Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
9. Proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o >1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine.