IPI-549:n arviointi yhdistettynä etulinjan hoitoihin Pts. Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä tai munuaissolusyöpä (MARIO-3) (MARIO-3)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥18 vuoden ikä.
2. Hän on allekirjoittanut ja päivättänyt riippumattoman arviointilautakunnan (IRB)/riippumattoman eettisen komitean (IEC) hyväksymän tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) säännösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia potilaan hoitoa.
3. Haluan ja pystyy noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, tuoreita kasvainbiopsioita ja kaikkia muita protokollan vaatimuksia.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairausleesio tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST v1.1:n mukaisesti suoritettuna viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
5. Haluan tehdä yhden esihoitoa edeltävän ydinbiopsian (ellei arkistoitu kasvainkudos ole saatavilla 3 kuukauden kuluessa ensimmäisestä annoksesta) ja yksi hoidon aikana suoritettava kasvainbiopsia, ellei se ole turvallista tai lääketieteellisesti mahdollista. Jos potilas ei halua tehdä biopsiaa, hän voi olla kelvollinen lääkärintarkastajan suostumuksella.
6. Arvioitava kasvainkudos (arkistoitu [ilman aikarajoituksia] tai uusi biopsia) on toimitettava biomarkkerianalyysiä varten, joka sisältää PD-L1-ekspressiotason käyttämällä immunohistokemiaa (IHC) spesifisten PD-L1-signaalien mittaamiseksi kasvaimeen infiltroivissa immuunisoluissa (IC) . Tuloksia ei vaadita ennen tutkimushoidon aloittamista.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1.
8. Elinajanodote ≥12 viikkoa.

9. Laboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit 14 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta:

   1. Riittävä hematologinen toiminta, joka määritellään valkosolujen (WBC) määränä ≥2,0 × 109/l, absoluuttisena neutrofiilimääränä ≥1,5 × 109/l (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [GCSF] tukea 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1 ), lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l, hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (potilaat voivat saada verensiirron tai saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi) ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l (ilman verensiirtoa 2 viikkoa ennen kiertoa 1, päivä 1).
   2. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min.
   3. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) <2,5 × normaalin yläraja (ULN). ALT ja AST ≤5 × ULN, jos dokumentoitu maksametastaasi. ALP ≤5 × ULN, jos dokumentoitu luu- tai maksaetäpesäke.
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,25 × ULN (ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymästä, jonka kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl).
   5. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Tämä koskee potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
   6. Seerumin albumiini > 2,5 g/dl
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan β ihmisen koriongonadotropiinin (βhCG) raskaustesti 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. WOCBP määritellään naiseksi, jolla on ≥ 12 kuukautta ilman hoitoa aiheutettua kuukautisia tai amenorrea kirurgisesti steriili.
11. Naiset eivät saa imettää.
12. Mies- ja naispotilaiden, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisilla potilailla, halukkuus käyttää lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon ajan, mukaan lukien 30 päivää viimeisen IPI-549- ja nab-paklitakselin annoksen jälkeen tai 6 kuukautta hoidon jälkeen. viimeinen atetsolitsumabin tai bevasitsumabin annos sen mukaan, kumpi on myöhempi. Miespotilaiden on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä samoina ajanjaksoina. Miespotilaiden, joilla on raskaana oleva naispuolinen kumppani, tulee suostua pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia hoidon aikana ja koko raskauden ajan.

Kohortin A potilaiden on täytettävä seuraavat lisäkriteerit, jotta ne voidaan ottaa mukaan:

1. Naiset, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt (ei voida hoitaa resektiota parantavalla tarkoituksella), histologisesti dokumentoitu TNBC, eli ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2), estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PR) ilmentymisen puuttuminen:

   1. HER2-negatiivisuus määritellään jommallakummalla seuraavista paikallisen laboratorioarvioinnin perusteella
   2. ER- ja PR-negatiivisuus määritellään alle 1 %:ksi soluista, jotka ilmentävät hormonaalisia reseptoreita IHC-analyysin perusteella
2. Ei aikaisempaa solunsalpaajahoitoa tai kohdennettua systeemistä hoitoa leikkauskyvyttömälle paikallisesti edenneelle tai metastaattiselle TNBC:lle. Metastaattisen taudin sädehoito on sallittu. Sädehoidolle ei vaadita vähimmäispesuaikaa. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Aiempi kemoterapia (mukaan lukien taksaanit) neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona on sallittua, jos hoito on saatettu päätökseen ≥ 12 kuukautta ennen satunnaistamista.

B-kohortissa olevien potilaiden on täytettävä seuraavat lisäkriteerit:

1. Miehet tai naiset, joilla on histologisesti dokumentoitu ei-leikkauskelvoton pitkälle edennyt tai metastaattinen RCC, jolla on selkeä soluhistologia.
2. Ei aikaisempaa hoitoa aktiivisilla tai kokeellisilla systeemisillä aineilla, mukaan lukien neoadjuvantti- tai adjuvanttihoito. Aikaisempi sädehoito on sallittu, mutta sitä ei saa olla annettu 14 päivän sisällä syklistä 1, päivästä 1.

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP:t, jotka ovat raskaana tai imettävät.
2. Naiset, joilla on positiivinen raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä tai ennen tutkimuslääkityksen antamista.
3. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää potilaan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa, mukaan lukien merkittävät maksasairaus (kuten kirroosi, hallitsematon vakava kohtaushäiriö tai yläonttolaskimo-oireyhtymä).
4. Kaikki aivojen tai leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden historia tai tällä hetkellä aktiivinen.
5. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris. Potilaat, joiden vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on alle 40 %, jätetään pois. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä mainittuja kriteerejä, tai LVEF < 50 %, tulee olla vakaalla lääketieteellisellä hoito-ohjelmalla, joka on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan optimoitu, tarvittaessa kardiologin kanssa neuvotellen.
6. Lähtötilanteen QT-aika korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) >480 ms.
7. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana muulle kuin diagnoosille. Keskuslaskimokatetri(e)n (esim. portti tai vastaava) asettamista ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä, joten se on sallittu.
8. Aktiivinen tuberkuloosi.
9. Jatkuvat systeemiset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot seulonnassa.
10. Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
11. Aktiivinen B-hepatiitti (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnassa) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai HBV-infektio on parantunut (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja vasta-aine on positiivinen hepatiitti B -ydinantigeenin [anti-HBc] vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
12. Riippuvuus jatkuvasta lisähapen käytöstä.
13. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
14. Hallitsematon hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon käyttöä. Denosumabia saavien potilaiden on lopetettava denosumabin käyttö ja korvattava se bisfosfonaatilla tutkimuksen aikana. Denosumabille ei ole vaadittua vähimmäispesuaikaa. Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa erityisesti luuston tapahtumien ehkäisemiseksi ja joilla ei ole aiemmin ollut kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa, ovat kelvollisia.
15. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biolääkkeille tai jollekin tutkimuslääkkeen aineosista.
16. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
17. Aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai kammioperäinen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä tai mekaanista hallintaa viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
18. Muu aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi paikallinen tai elinrajoitettu varhaisen vaiheen syöpä, joka on lopullisesti hoidettu parantavalla tarkoituksella, ei vaadi jatkuvaa hoitoa, jolla ei ole merkkejä jäljellä olevasta aktiivisesta sairaudesta ja jolla on vähäinen uusiutumisriski ja Siksi se ei todennäköisesti vaikuta tutkimuksen ensisijaiseen ja toissijaiseen päätetapahtumiin, mukaan lukien vasteprosentti ja turvallisuus.
19. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippelisi oireyhtymä vaskuliitti tai glomerulonefriitti.
20. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien pneumoniitti), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-skannauksessa. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
21. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
22. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
23. Elävän tai heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta tai oletetaan, että tällaista elävää tai heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta.
24. Aikaisempi hoito kokeellisilla kasvainten vastaisilla rokotteilla; mitkä tahansa T-solujen yhteisstimulaatio- tai tarkistuspistereitit, kuten anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aine, mukaan lukien ipilimumabi, tai muut lääkkeet, joihin on erityisesti kohdistettu T-solu; tai IPI-549.
25. Hoito systeemisillä immunostimuloivilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai IL-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen rekisteröintiä.
26. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF]-aineet) 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai ennakoitua systeemistä ennakointia immunosuppressiivisia lääkkeitä kokeen aikana.
27. Hoito kasvitieteellisillä valmisteilla (esim. yrttilisillä tai perinteisillä kiinalaisilla lääkkeillä), jotka on tarkoitettu yleiseen terveydenhuoltoon tai tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista.

28. Minkä tahansa seuraavista antaminen viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista:

    1. Voimakkaat sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjät tai indusoijat, mukaan lukien greippi, greippimehu ja yrttilisäaineet.
    2. Varfariini, fenytoiini tai muut CYP2C8- tai CYP2C9-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen alue.
    3. P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät.
29. Aiempi leikkaus tai maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun ohitusleikkaus, mahalaukun poisto).

Kohortin A potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä, tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili > 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
2. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.
3. Tunnettu yliherkkyys nab-paklitakselille tai jollekin apuaineelle.

B-kohortin potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg tai aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia).
2. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1.
3. Todisteet verenvuotodiateesista tai kliinisesti merkittävästä koagulopatiasta (ilman terapeuttista antikoagulaatiota).
4. Nykyinen tai viimeaikainen (10 kalenteripäivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1) dipyridamolin, klopidogreelin tai silostatsolin käyttö.
5. Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 5 kuukauden aikana ennen sykliä 1, päivää 1.
6. Ruoansulatuskanavan tukkeuman kliiniset merkit tai oireet tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarve.
7. Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.
8. Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
9. Proteinuria, jonka osoittaa virtsan mittatikku tai >1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä. Kaikille potilaille, joilla on ≥2+ proteiinia mittatikulla tehdyssä virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteiinia varten.