Evaluering av IPI-549 kombinert med frontlinjebehandlinger i Pts. Med trippel-negativ brystkreft eller nyrecellekarsinom (MARIO-3) (MARIO-3)

Inklusjonskriterier:

1. ≥18 år.
2. Har signert og datert en uavhengig revisjonskomité (IRB)/uavhengig etisk komité (IEC) godkjent informert samtykkeskjema (ICF) i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientbehandling.
3. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, ferske tumorbiopsier og alle andre protokollkrav.
4. Minst 1 målbar sykdomslesjon ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som definert av RECIST v1.1 utført innen 1 uke før første dose.
5. Villig til å gjennomgå én kjernebiopsi før behandling (med mindre arkivert tumorvev er tilgjengelig innen 3 måneder etter første dose) og én tumorbiopsi under behandling, med mindre det ikke er trygt eller medisinsk mulig. Hvis pasienten ikke er villig til å gjennomgå biopsi, kan de være kvalifisert med godkjenning av medisinsk monitor.
6. Evaluerbart tumorvev (arkivert [uten tidsbegrensninger] eller ny biopsi) må leveres for biomarkøranalyse, som vil inkludere PD-L1-ekspresjonsnivå ved bruk av immunhistokjemi (IHC) for å måle spesifikke PD-L1-signaler i tumorinfiltrerende immunceller (ICs) . Resultater er ikke nødvendig før start av studiebehandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1.
8. Forventet levealder ≥12 uker.

9. Baseline laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier innen 14 dager etter den første dosen:

   1. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, definert som antall hvite blodlegemer (WBC) ≥2,0 × 109/L, absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor [GCSF] innen 2 uker før syklus 1, dag 1 ), lymfocyttantall ≥0,5 × 109/L, hemoglobin ≥9,0 g/dL (pasienter kan få transfusjon eller motta erytropoietisk behandling for å oppfylle dette kriteriet), og blodplateantall ≥100 × 109/L (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1).
   2. Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min.
   3. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) <2,5 × øvre normalgrense (ULN). ALAT og ASAT ≤5 × ULN hvis dokumentert levermetastase. ALP ≤5 × ULN hvis dokumentert ben- eller levermetastase.
   4. Total bilirubin ≤1,25 × ULN (med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom som kan ha total bilirubin <3,0 mg/dL).
   5. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Dette gjelder pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
   6. Serumalbumin >2,5 g/dL
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum eller urin β humant koriongonadotropin (βhCG) graviditetstest innen 1 uke før administrering av studiemedikamentet WOCBP er definert som enhver kvinne som har ≥12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré eller er kirurgisk steril.
11. Kvinner må ikke amme.
12. Vilje hos mannlige og kvinnelige pasienter som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale til å bruke medisinsk akseptable prevensjonsmetoder i løpet av studiebehandlingen, inkludert 30 dager etter siste dose av IPI-549 og av nab-paclitaxel, eller 6 måneder etter siste dose atezolizumab eller bevacizumab, avhengig av hva som er senere. Mannlige pasienter må avstå fra å donere sæd i de samme periodene. Mannlige pasienter med en gravid kvinnelig partner må godta å holde seg avholdende eller bruke kondom i behandlingsperioden og så lenge svangerskapet varer.

Pasienter i kohort A må oppfylle følgende tilleggskriterier for inkludering:

1. Kvinner med metastatisk eller lokalt avansert (ikke mottagelig for reseksjon med kurativ hensikt), histologisk dokumentert TNBC, dvs. fravær av human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2), østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) uttrykk:

   1. HER2-negativitet definert som ett av følgende ved lokal laboratorievurdering
   2. ER- og PR-negativitet definert som <1 % av celler som uttrykker hormonelle reseptorer via IHC-analyse
2. Ingen tidligere kjemoterapi eller målrettet systemisk terapi for inoperabel lokalt avansert eller metastatisk TNBC. Strålebehandling for metastatisk sykdom er tillatt. Det er ingen påkrevd minimumsutvaskingsperiode for strålebehandling. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Tidligere kjemoterapi (inkludert taxaner) i neoadjuvant eller adjuvant setting er tillatt dersom behandlingen ble fullført ≥12 måneder før randomisering.

Pasienter i kohort B må oppfylle følgende tilleggskriterier for inkludering:

1. Menn eller kvinner med histologisk dokumentert inoperabel avansert eller metastatisk RCC med klarcellet histologi.
2. Ingen tidligere behandling med aktive eller eksperimentelle systemiske midler, inkludert behandling i neoadjuvant eller adjuvant setting. Tidligere strålebehandling er tillatt, men må ikke ha blitt administrert innen 14 dager etter syklus 1, dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. WOCBP som er gravide eller ammer.
2. Kvinner med positiv graviditetstest ved påmelding eller før administrasjon av studiemedisin.
3. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studielegemiddeladministrasjon, svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling, eller forstyrre tolkningen av studieresultater, inkludert betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom).
4. Enhver historie med, eller for tiden aktive, hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
5. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina. Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <40 % vil bli ekskludert. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF <50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt.
6. Baseline QT-intervall korrigert med Fridericias metode (QTcF) >480 ms.
7. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før påmelding eller påvente av behovet for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien annet enn for diagnose. Plassering av sentralt venetilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som et større kirurgisk inngrep og er derfor tillatt.
8. Aktiv tuberkulose.
9. Pågående systemiske bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner ved screening.
10. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV).
11. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff til hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
12. Avhengighet av kontinuerlig ekstra oksygenbruk.
13. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
14. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling. Pasienter som får denosumab må avbryte bruken av denosumab og erstatte det med et bisfosfonat i stedet mens de er på studiet. Det er ingen påkrevd minimumsutvaskingsperiode for denosumab. Pasienter som får bisfosfonatbehandling spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert.
15. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster, eller noen av studiemedikamentets komponenter.
16. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
17. Anamnese med slag, forbigående iskemisk anfall eller ventrikulær arytmi som krever medisinering eller mekanisk kontroll i løpet av de siste 6 månedene før screening.
18. Annen tidligere malignitet som er aktiv i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra lokal eller organbegrenset kreft i tidlig stadium som har blitt definitivt behandlet med kurativ hensikt, ikke krever pågående behandling, har ingen tegn på gjenværende aktiv sykdom og har en ubetydelig risiko for tilbakefall og er vil derfor sannsynligvis ikke forstyrre de primære og sekundære endepunktene i studien, inkludert responsrate og sikkerhet.
19. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, vaskulitt eller glomerulonefritt.
20. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
21. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
22. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
23. Administrering av en levende eller svekket vaksine innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet eller forventning om at en slik levende eller svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
24. Tidligere behandling med eksperimentelle antitumorvaksiner; alle T-celle-kostimulerings- eller sjekkpunktveier, slik som anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff, inkludert ipilimumab, eller andre medisiner som er spesifikt rettet mot T-cellen; eller IPI-549.
25. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller IL-2) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er kortest) før innrullering.
26. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker før tilfeldig system, eller antisipert system. immundempende medisiner under forsøket.
27. Behandling med botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) beregnet på generell helsestøtte eller for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før randomisering.

28. Administrering av noe av følgende innen 1 uke før administrasjon av studiemedisin:

    1. Sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4, inkludert grapefrukt, grapefruktjuice og urtetilskudd.
    2. Warfarin, fenytoin eller andre substrater av CYP2C8 eller CYP2C9 med et smalt terapeutisk område.
    3. P-glykoprotein (P-gp) hemmere.
29. Tidligere kirurgi eller gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrisk bypass-operasjon, gastrektomi).

Pasienter i kohort A skal ekskluderes fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i >2 uker før første dose av studiebehandlingen.
2. Ukontrollert tumorrelatert smerte.
3. Kjent overfølsomhet overfor nab-paklitaksel eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

Pasienter i kohort B skal ekskluderes fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg eller tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
2. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1.
3. Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
4. Nåværende eller nylig (innen 10 kalenderdager før syklus 1, dag 1) bruk av dipyridamol, klopidogrel eller cilostazol.
5. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 5 måneder før syklus 1, dag 1.
6. Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
7. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
8. Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
9. Proteinuri, som vist med urinpeilepinne eller >1,0 g protein i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥2+ protein på peilepinneurinalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein.