Evaluación de IPI-549 combinado con tratamientos de primera línea en pts. Con cáncer de mama triple negativo o carcinoma de células renales (MARIO-3) (MARIO-3)

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad.
2. Haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por una junta de revisión independiente (IRB) o un comité de ética independiente (IEC) de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del paciente.
3. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores frescos y todos los demás requisitos del protocolo.
4. Al menos 1 lesión medible de la enfermedad mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según lo definido por RECIST v1.1 realizada dentro de la semana anterior a la primera dosis.
5. Dispuesto a someterse a una biopsia central previa al tratamiento (a menos que el tejido tumoral de archivo esté disponible dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis) y una biopsia tumoral durante el tratamiento, a menos que no sea seguro o médicamente factible. Si el paciente no está dispuesto a someterse a una biopsia, puede ser elegible con la aprobación del monitor médico.
6. Se debe proporcionar tejido tumoral evaluable (archivado [sin limitaciones de tiempo] o nueva biopsia) para el análisis de biomarcadores, que incluirá el nivel de expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica (IHC) para medir señales específicas de PD-L1 en células inmunitarias infiltrantes de tumores (CI) . No se requieren resultados antes del inicio del tratamiento del estudio.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.
8. Esperanza de vida ≥12 semanas.

9. Los valores de laboratorio de referencia deben cumplir los siguientes criterios dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis:

   1. Función hematológica adecuada, definida como recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥2,0 × 109/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF] dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1 ), recuento de linfocitos ≥0,5 × 109/l, hemoglobina ≥9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio) y recuento de plaquetas ≥100 × 109/l (sin transfusión en las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1).
   2. Depuración de creatinina calculada ≥30 ml/min.
   3. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) <2,5 × límite superior normal (ULN). ALT y AST ≤5 × ULN si se documenta metástasis hepática. ALP ≤5 × LSN si se documenta metástasis ósea o hepática.
   4. Bilirrubina total ≤1,25 × ULN (a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert, que puede tener una bilirrubina total <3,0 mg/dl).
   5. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Esto se aplica a los pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
   6. Albúmina sérica >2,5 g/dL
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (βhCG) en suero u orina negativa dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio WOCBP se define como cualquier mujer que tiene ≥12 meses de amenorrea no inducida por la terapia o quirúrgicamente estéril.
11. Las mujeres no deben estar amamantando.
12. Disposición de los pacientes masculinos y femeninos que no son estériles quirúrgicamente o posmenopáusicos para usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el tratamiento del estudio, incluidos 30 días después de la última dosis de IPI-549 y de nab-paclitaxel, o 6 meses después de la última dosis de atezolizumab o bevacizumab, la que sea posterior. Los pacientes varones deben abstenerse de donar semen por estos mismos períodos. Los pacientes masculinos con una pareja femenina embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y la duración del embarazo.

Los pacientes de la cohorte A deben cumplir los siguientes criterios adicionales para su inclusión:

1. Mujeres con TNBC metastásico o localmente avanzado (no susceptible de resección con intención curativa), documentado histológicamente, es decir, ausencia del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR):

   1. Negatividad de HER2 definida como cualquiera de las siguientes por evaluación de laboratorio local
   2. Negatividad de ER y PR definida como <1 % de células que expresan receptores hormonales mediante análisis IHC
2. Sin quimioterapia previa o terapia sistémica dirigida para TNBC inoperable localmente avanzado o metastásico. Se permite la radioterapia para la enfermedad metastásica. No se requiere un período mínimo de lavado para la radioterapia. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. La quimioterapia previa (incluidos los taxanos) en el entorno neoadyuvante o adyuvante está permitida si el tratamiento se completó ≥12 meses antes de la aleatorización.

Los pacientes de la cohorte B deben cumplir los siguientes criterios adicionales para su inclusión:

1. Hombres o mujeres con CCR avanzado o metastásico no resecable documentado histológicamente con histología de células claras.
2. Sin tratamiento previo con agentes sistémicos activos o experimentales, incluido el tratamiento en el entorno neoadyuvante o adyuvante. Se permite la radioterapia previa, pero no debe haberse administrado dentro de los 14 días del ciclo 1, día 1.

Criterio de exclusión:

1. WOCBP que están embarazadas o amamantando.
2. Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio.
3. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, menoscabar la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, incluidos enfermedad hepática (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de la vena cava superior).
4. Cualquier antecedente de metástasis cerebrales o leptomeníngeas, o actualmente activas.
5. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable. Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida <40 %. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI <50% deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
6. Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) >480 ms.
7. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico. La colocación de catéter(es) de acceso venoso central (p. ej., puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido.
8. Tuberculosis activa.
9. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en curso en la selección.
10. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo positivo). a la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
12. Dependencia del uso continuo de oxígeno suplementario.
13. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
14. Hipercalcemia no controlada (>1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuado de terapia con bisfosfonatos. Los pacientes que reciben denosumab deben suspender el uso de denosumab y reemplazarlo con un bisfosfonato en su lugar durante el estudio. No se requiere un período de lavado mínimo para denosumab. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles.
15. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino, o cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
16. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
17. Historial de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o arritmia ventricular que requiera medicación o control mecánico en los últimos 6 meses antes de la selección.
18. Otras neoplasias malignas previas activas dentro de los 5 años anteriores, excepto el cáncer en etapa temprana local o confinado al órgano que ha sido tratado definitivamente con intención curativa, no requiere tratamiento continuo, no tiene evidencia de enfermedad activa residual y tiene un riesgo insignificante de recurrencia y es por lo tanto, es poco probable que interfiera con los criterios de valoración primarios y secundarios del estudio, incluida la tasa de respuesta y la seguridad.
19. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
20. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
21. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
22. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
23. Administración de una vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva o atenuada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
24. Terapia previa con vacunas antitumorales experimentales; cualquier coestimulación de células T o vías de control, como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, incluido ipilimumab, u otros medicamentos dirigidos específicamente la célula T; o IPI-549.
25. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes de la inscripción.
26. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o requerimiento anticipado de tratamiento sistémico medicamentos inmunosupresores durante el ensayo.
27. Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinados al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.

28. Administración de cualquiera de los siguientes dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio:

    1. Inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4, incluidos pomelo, jugo de pomelo y suplementos herbales.
    2. Warfarina, fenitoína u otros sustratos de CYP2C8 o CYP2C9 con un rango terapéutico estrecho.
    3. Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp).
29. Cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de derivación gástrica, gastrectomía).

Los pacientes de la cohorte A deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Dolor relacionado con el tumor no controlado.
3. Hipersensibilidad conocida al nab-paclitaxel o a alguno de los excipientes.

Los pacientes de la cohorte B deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva).
2. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Ciclo 1, Día 1.
3. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
4. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días calendario anteriores al Ciclo 1, Día 1) de dipiridamol, clopidogrel o cilostazol.
5. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal en los 5 meses anteriores al ciclo 1, día 1.
6. Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o requerimiento de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
7. Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
8. Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
9. Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o >1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteína.