Evaluatie van IPI-549 gecombineerd met eerstelijnsbehandelingen in Pts. Met triple-negatieve borstkanker of niercelcarcinoom (MARIO-3) (MARIO-3)

Inclusiecriteria:

1. ≥18 jaar.
2. Een door een onafhankelijke beoordelingsraad (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg.
3. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests, verse tumorbiopten en alle andere protocolvereisten.
4. Ten minste 1 meetbare ziektelaesie door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 uitgevoerd binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Bereid zijn om één kernbiopsie vóór de behandeling te ondergaan (tenzij gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is binnen 3 maanden na de eerste dosis) en één tumorbiopsie tijdens de behandeling, tenzij dit niet veilig of medisch haalbaar is. Als de patiënt niet bereid is een biopsie te ondergaan, kan deze in aanmerking komen met goedkeuring van de medische monitor.
6. Evalueerbaar tumorweefsel (gearchiveerd [zonder tijdsbeperkingen] of nieuwe biopsie) moet worden verstrekt voor biomarkeranalyse, waaronder het PD-L1-expressieniveau met behulp van immunohistochemie (IHC) om specifieke PD-L1-signalen in tumor-infiltrerende immuuncellen (IC's) te meten. . Resultaten zijn niet vereist voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1.
8. Levensverwachting ≥12 weken.

9. Baseline laboratoriumwaarden moeten binnen 14 dagen na de eerste dosis aan de volgende criteria voldoen:

   1. Adequate hematologische functie, gedefinieerd als aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2,0 × 109/l, absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor [GCSF] binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 ), aantal lymfocyten ≥0,5 × 109/l, hemoglobine ≥9,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen of erytropoëtische behandeling krijgen om aan dit criterium te voldoen), en aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1).
   2. Berekende creatinineklaring ≥30 ml/min.
   3. Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) <2,5 × bovengrens van normaal (ULN). ALAT en ASAT ≤5 × ULN indien gedocumenteerde levermetastasen. ALP ≤5 × ULN indien gedocumenteerde bot- of levermetastasen.
   4. Totaal bilirubine ≤1,25 × ULN (tenzij verhoogd vanwege het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine <3,0 mg/dL kan hebben).
   5. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Dit geldt voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
   6. Serumalbumine >2,5 g/dL
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urine β-humaan choriongonadotrofine (βhCG)-zwangerschapstest hebben binnen 1 week vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die ≥12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe heeft of is chirurgisch steriel.
11. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
12. Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke patiënten die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn om medisch aanvaardbare methoden van anticonceptie te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling, inclusief 30 dagen na de laatste dosis van IPI-549 en van nab-paclitaxel, of 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab of bevacizumab, afhankelijk van wat later is. Mannelijke patiënten moeten gedurende dezelfde periodes afzien van het doneren van sperma. Mannelijke patiënten met een zwangere vrouwelijke partner moeten ermee instemmen zich te onthouden of een condoom te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende de zwangerschap.

Patiënten in cohort A moeten aan de volgende aanvullende criteria voor opname voldoen:

1. Vrouwen met gemetastaseerde of lokaal gevorderde (niet vatbaar voor resectie met curatieve bedoeling), histologisch gedocumenteerde TNBC, d.w.z. afwezigheid van humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) expressie:

   1. HER2-negativiteit gedefinieerd als een van de volgende door lokale laboratoriumbeoordeling
   2. ER- en PR-negativiteit gedefinieerd als <1% van de cellen die hormonale receptoren tot expressie brengen via IHC-analyse
2. Geen eerdere chemotherapie of gerichte systemische therapie voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC. Radiotherapie voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan. Er is geen vereiste minimale wash-outperiode voor bestralingstherapie. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Voorafgaande chemotherapie (inclusief taxanen) in de neoadjuvante of adjuvante setting is toegestaan ​​als de behandeling ≥12 maanden voorafgaand aan randomisatie was voltooid.

Patiënten in cohort B moeten aan de volgende aanvullende criteria voor opname voldoen:

1. Mannen of vrouwen met histologisch gedocumenteerde inoperabele gevorderde of gemetastaseerde RCC met clear-cell histologie.
2. Geen eerdere behandeling met actieve of experimentele systemische middelen, inclusief behandeling in de neoadjuvante of adjuvante setting. Voorafgaande radiotherapie is toegestaan, maar mag niet zijn toegediend binnen 14 dagen na cyclus 1, dag 1.

Uitsluitingscriteria:

1. WOCBP die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving of voorafgaand aan toediening van studiemedicatie.
3. Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, inclusief significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige convulsies of vena cava superior syndroom).
4. Elke voorgeschiedenis van, of momenteel actieve, hersen- of leptomeningeale metastasen.
5. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% worden uitgesloten. Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF <50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog.
6. Basislijn QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's methode (QTcF) >480 ms.
7. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan voor diagnose. Het plaatsen van centraal veneuze toegangskatheter(s) (bijv. poort of vergelijkbaar) wordt niet beschouwd als een grote chirurgische ingreep en is daarom toegestaan.
8. Actieve tuberculose.
9. Lopende systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties bij screening.
10. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
11. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest) tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
12. Afhankelijkheid van continu aanvullend zuurstofgebruik.
13. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
14. Ongecontroleerde hypercalciëmie (>1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium >ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is. Patiënten die denosumab krijgen, moeten tijdens het onderzoek stoppen met het gebruik van denosumab en het vervangen door een bisfosfonaat. Er is geen vereiste minimale wash-outperiode voor denosumab. Patiënten die specifiek met bisfosfonaten worden behandeld om gebeurtenissen aan het skelet te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie, komen in aanmerking.
15. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters, of voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
17. Voorgeschiedenis van een beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie of mechanische controle nodig was in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
18. Andere eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 5 jaar, behalve lokale of orgaangebonden kanker in een vroeg stadium die definitief is behandeld met curatieve bedoelingen, geen voortdurende behandeling vereist, geen bewijs heeft van resterende actieve ziekte en een verwaarloosbaar risico op herhaling heeft en is het is daarom onwaarschijnlijk dat het interfereert met de primaire en secundaire eindpunten van het onderzoek, inclusief het responspercentage en de veiligheid.
19. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
20. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
21. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
22. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
23. Toediening van een levend of verzwakt vaccin binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of de verwachting dat een dergelijk levend of verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
24. Voorafgaande therapie met experimentele antitumorvaccins; alle co-stimulatie- of checkpointroutes van T-cellen, zoals anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichamen, waaronder ipilimumab, of andere geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op de T-cel; of IPI-549.
25. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee korter is) voorafgaand aan opname.
26. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, of verwachte behoefte aan systemische behandeling immunosuppressiva tijdens de proef.
27. Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de onderzochte ziekte te behandelen binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.

28. Toediening van een van de volgende zaken binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

    1. Sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, inclusief pompelmoes, pompelmoessap en kruidensupplementen.
    2. Warfarine, fenytoïne of andere substraten van CYP2C8 of CYP2C9 met een smal therapeutisch bereik.
    3. P-glycoproteïne (P-gp)-remmers.
29. Eerdere operatie of gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. maagbypassoperatie, gastrectomie).

Patiënten in cohort A moeten van het onderzoek worden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende >2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.
3. Bekende overgevoeligheid voor nab-paclitaxel of voor één van de hulpstoffen.

Patiënten in cohort B moeten van het onderzoek worden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
2. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
3. Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
4. Huidig ​​of recent (binnen 10 kalenderdagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1) gebruik van dipyridamol, clopidogrel of cilostazol.
5. Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 5 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
6. Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding.
7. Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
8. Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
9. Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of >1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling. Alle patiënten met ≥ 2+ eiwit die bij aanvang een urineonderzoek met een dipstick ondergaan, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan voor eiwit.