Ptsにおける最前線治療と組み合わせたIPI-549の評価。トリプルネガティブ乳がんまたは腎細胞がん (MARIO-3) (MARIO-3)

包含基準:

1. 18歳以上。
2. -規制および制度のガイドラインに従って、独立審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）が承認したインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名し、日付を記入しました。 これは、通常の患者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
3. -予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、新鮮な腫瘍生検、およびその他すべてのプロトコル要件を順守する意思と能力があります。
4. -最初の投与前の1週間以内に行われたRECIST v1.1で定義された、コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）による少なくとも1つの測定可能な病変。
5. -1回の治療前のコア生検（アーカイブ腫瘍組織が最初の投与から3か月以内に入手できない場合を除く）および1回の治療中の腫瘍生検を受けることをいとわない、安全または医学的に不可能でない限り。 患者が生検を受けることを望まない場合は、医療モニターの承認を得て資格を得ることができます。
6. 評価可能な腫瘍組織 (アーカイブ [時間制限なし] または新しい生検) は、腫瘍浸潤免疫細胞 (IC) における特定の PD-L1 シグナルを測定するために免疫組織化学 (IHC) を使用して PD-L1 発現レベルを含むバイオマーカー分析のために提供する必要があります。 . 研究治療の開始前に結果は必要ありません。
7. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤1。
8. -平均余命は12週間以上。

9. ベースライン検査値は、最初の投与から 14 日以内に次の基準を満たす必要があります。

   1. -白血球（WBC）数≥2.0×109 / L、絶対好中球数≥1.5×109 / Lとして定義される適切な血液機能（顆粒球コロニー刺激因子[GCSF]なしサイクル1、1日目の2週間前のサポート）、リンパ球数≧0.5×109/L、ヘモグロビン≧9.0g/dL（患者はこの基準を満たすために輸血または赤血球造血治療を受けてもよい）、および血小板数≧100×109/L（サイクル前2週間以内に輸血なし） 1、1日目）。
   2. 計算されたクレアチニン クリアランスが 30 mL/分以上。
   3. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）<2.5×正常上限（ULN）。 -肝転移が記録されている場合、ALTおよびAST ≤5×ULN。 骨転移または肝転移が記録されている場合、ALP ≤5 × ULN。
   4. -総ビリルビン≤1.25×ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満になる可能性があるギルバート症候群による上昇を除く）。
   5. -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。 これは、抗凝固療法を受けていない患者に適用されます。治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。
   6. 血清アルブミン >2.5 g/dL
10. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、血清または尿βヒト絨毛性ゴナドトロピン（βhCG）妊娠検査が陰性である必要があります 治験薬の投与前1週間以内 WOCBPは、12か月以上の非治療誘発性無月経または外科的に無菌。
11. 女性は授乳してはいけません。
12. -外科的に無菌または閉経後でない男性および女性患者が、IPI-549およびnab-パクリタキセルの最終投与から30日後、または投与後6か月を含む、研究治療期間中、医学的に許容される避妊方法を使用する意欲アテゾリズマブまたはベバシズマブのいずれか遅い方の最終投与。 男性患者は、これらの同じ期間、精子の提供を控えなければなりません。 妊娠中の女性パートナーを持つ男性患者は、治療期間中および妊娠期間中、禁欲を続けるか、コンドームを使用することに同意する必要があります。

コホート A の患者は、次の追加基準を満たす必要があります。

1. 転移性または局所進行性（治癒目的の切除に適さない）、組織学的に記録されたTNBC、すなわち、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）の発現がない女性：

   1. -現地の検査機関の評価により、次のいずれかとして定義されたHER2陰性
   2. ER および PR 陰性は、IHC 分析によりホルモン受容体を発現する細胞の 1% 未満として定義されます
2. -手術不能な局所進行性または転移性TNBCに対する以前の化学療法または標的全身療法はありません。 転移性疾患に対する放射線療法は許可されています。 放射線療法に必要な最低ウォッシュアウト期間はありません。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 無作為化の 12 か月以上前に治療が完了している場合、ネオアジュバントまたはアジュバント設定での以前の化学療法（タキサンを含む）は許容されます。

コホート B の患者は、次の追加基準を満たす必要があります。

1. -組織学的に文書化された切除不能な進行性または転移性RCCの男性または女性で、組織学的に明細胞型。
2. -ネオアジュバントまたはアジュバント設定での治療を含む、アクティブまたは実験的な全身剤による以前の治療はありません。 以前の放射線療法は許可されていますが、サイクル 1、1 日目から 14 日以内に投与されてはなりません。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中のWOCBP。
2. -登録時または試験薬の投与前に妊娠検査が陽性の女性。
3. -治験責任医師の意見では、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、患者がプロトコル療法を受ける能力を損なう、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある深刻なまたは制御されていない医学的障害。肝疾患（肝硬変、制御不能な大発作障害、上大静脈症候群など）。
4. -脳または軟髄膜転移の病歴、または現在活動中。
5. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心臓病（クラスII以上）、ランダム化前の3か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、または不安定な狭心症などの重大な心血管疾患。 既知の左心室駆出率（LVEF）が40％未満の患者は除外されます。 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または LVEF が 50% 未満の患者は、必要に応じて心臓専門医と相談して、担当医の意見で最適化された安定した医療レジメンを使用する必要があります。
6. フリデリシア法で補正されたベースライン QT 間隔 (QTcF) >480 ms。
7. -登録前4週間以内の主要な外科的処置、または診断以外の研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。 中心静脈アクセスカテーテル（ポートなど）の留置は、主要な外科的処置とは見なされないため、許可されています。
8. 活動性結核。
9. -スクリーニング時の進行中の全身性細菌、真菌、またはウイルス感染。
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の陽性検査。
11. -活動性B型肝炎（スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）またはC型肝炎 過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染またはHBV感染が解消した患者（HBsAg検査が陰性で抗体が陽性であると定義） B型肝炎コア抗原［抗HBc］抗体検査）が対象となります。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
12. 継続的な酸素補給の使用への依存。
13. コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要です (月に 1 回またはそれ以上)。 留置カテーテル（PleurX®など）を使用している患者は許可されます。
14. -制御されていない高カルシウム血症（> 1.5 mmol / Lイオン化カルシウムまたはカルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）またはビスフォスフォネート療法の継続的な使用を必要とする症候性高カルシウム血症。 デノスマブを投与されている患者は、研究中にデノスマブの使用を中止し、代わりにビスフォスフォネートと交換する必要があります。 デノスマブに必要な最低ウォッシュアウト期間はありません。 特に骨格イベントを予防するためにビスフォスフォネート療法を受けており、臨床的に重大な高カルシウム血症の病歴がない患者は適格です。
15. -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品、または治験薬成分のいずれかに対する既知の過敏症またはアレルギー。
16. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
17. -脳卒中、一過性脳虚血発作、または心室性不整脈の病歴 スクリーニング前の過去6か月以内に投薬または機械的制御が必要。
18. -過去5年以内に活動した他の以前の悪性腫瘍は、根治目的で決定的に治療され、継続的な治療を必要とせず、残存する活動性疾患の証拠がなく、再発のリスクがごくわずかであり、したがって、応答率や安全性など、研究の主要および副次的評価項目を妨げる可能性は低いです。
19. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。
20. -特発性肺線維症（肺炎を含む）、薬物誘発性肺炎、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎）の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
21. -間質性肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠。
22. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
23. -治験薬の初回投与から4週間以内の生ワクチンまたは弱毒化ワクチンの投与、またはそのような生ワクチンまたは弱毒化ワクチンが研究中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内に必要になると予想される。
24. -実験的な抗腫瘍ワクチンによる以前の治療;抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、またはイピリムマブを含む抗CTLA-4抗体、または特異的に標的とする他​​の医薬品などのT細胞共刺激またはチェックポイント経路T細胞;またはIPI-549。
25. -全身免疫刺激剤（インターフェロンまたはIL-2を含むがこれらに限定されない）による治療 登録前の4週間または薬物の5半減期（いずれか短い方）以内。
26. -全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない） [TNF] 無作為化の2週間前、または全身の予想される要件試験中の免疫抑制剤。
27. -植物製剤（例、ハーブサプリメントまたは伝統的な漢方薬）による治療 一般的な健康サポートまたは無作為化前の2週間以内に研究中の疾患を治療することを目的としています。

28. -治験薬の投与前1週間以内の次のいずれかの投与：

    1. グレープフルーツ、グレープフルーツ ジュース、ハーブ サプリメントを含むシトクロム P450 (CYP) 3A4 の強力な阻害剤または誘導剤。
    2. ワルファリン、フェニトイン、または治療範囲の狭い CYP2C8 または CYP2C9 の他の基質。
    3. P-糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤。
29. -薬物吸収に影響を与える可能性のある以前の手術または胃腸機能障害（例：胃バイパス手術、胃切除術）。

コホートAの患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、研究から除外されます:

1. 手術および/または放射線による決定的な治療を受けていない脊髄圧迫、または以前に診断および治療された脊髄圧迫で、研究治療の初回投与前の2週間を超えて疾患が臨床的に安定しているという証拠がない。
2. コントロールされていない腫瘍関連の痛み。
3. -nab-パクリタキセルまたはいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症。

コホート B の患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、研究から除外されます。

1. -不十分に制御された高血圧（収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHg、または高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。
2. -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） サイクル1、1日目前の6か月以内。
3. -出血素因または臨床的に重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）。
4. -ジピリダモール、クロピドグレル、またはシロスタゾールの現在または最近（サイクル1、1日目の前の10暦日以内）の使用。
5. -腹部または気管食道瘻または胃腸穿孔の病歴 サイクル1、1日目前の5か月以内。
6. 胃腸閉塞の臨床徴候または症状、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性。
7. 腹腔穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部の自由空気の証拠。
8. 深刻な、治癒していない、または裂開している創傷、活動的な潰瘍、または未治療の骨折。
9. 尿ディップスティックまたは 24 時間の尿収集で 1.0 g を超えるタンパク質によって示されるタンパク尿。 ベースラインで尿試験紙検査でタンパク質が 2+ 以上のすべての患者は、タンパク質のために 24 時間尿を採取する必要があります。