Hodnocení IPI-549 v kombinaci s první linií léčby v Pts. S trojnásobně negativním karcinomem prsu nebo renálním karcinomem (MARIO-3) (MARIO-3)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let.
2. Mít podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený nezávislou revizní radou (IRB)/nezávislou etickou komisí (IEC) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
3. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie čerstvého nádoru a všechny další požadavky protokolu.
4. Alespoň 1 měřitelná léze onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), jak je definováno v RECIST v1.1, provedené během 1 týdne před první dávkou.
5. Ochota podstoupit jednu základní biopsii před léčbou (pokud není dostupná archivní nádorová tkáň do 3 měsíců od první dávky) a jednu biopsii nádoru během léčby, pokud to není bezpečné nebo lékařsky proveditelné. Pokud pacient není ochoten podstoupit biopsii, může být způsobilý se souhlasem lékaře.
6. Hodnotitelná nádorová tkáň (archivovaná [bez časových omezení] nebo nová biopsie) musí být poskytnuta pro analýzu biomarkerů, která bude zahrnovat hladinu exprese PD-L1 pomocí imunohistochemie (IHC) k měření specifických signálů PD-L1 v imunitních buňkách infiltrujících nádor (IC) . Výsledky nejsou požadovány před zahájením studijní léčby.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.

9. Výchozí laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria do 14 dnů od první dávky:

   1. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako počet bílých krvinek (WBC) ≥2,0 × 109/l, absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [GCSF] během 2 týdnů před cyklem 1, den 1 ), počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi nebo podstoupit erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium) a počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, den 1).
   2. Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min.
   3. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) <2,5 × horní hranice normy (ULN). ALT a AST ≤ 5 × ULN, pokud jsou zdokumentovány jaterní metastázy. ALP ≤ 5 × ULN, pokud jsou zdokumentovány kostní nebo jaterní metastázy.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,25 × ULN (pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu, který může mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
   5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. To platí pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
   6. Sérový albumin >2,5 g/dl
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (βhCG) v séru nebo moči do 1 týdne před podáním studovaného léku WOCBP je definován jako každá žena, která má ≥ 12 měsíců amenoreu vyvolanou terapií nebo je chirurgicky sterilní.
11. Ženy nesmí kojit.
12. Ochota pacientů mužského a ženského pohlaví, kteří nejsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální, používat lékařsky přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studijní léčby, včetně 30 dnů po poslední dávce IPI-549 a nab-paclitaxelu, nebo 6 měsíců po poslední dávka atezolizumabu nebo bevacizumabu, podle toho, co nastane později. Mužští pacienti se musí po stejnou dobu zdržet darování spermatu. Mužští pacienti s těhotnou partnerkou musí souhlasit s tím, že během léčby a po dobu těhotenství zůstanou abstinenti nebo budou používat kondom.

Pacienti v kohortě A musí pro zařazení splňovat následující další kritéria:

1. Ženy s metastatickým nebo lokálně pokročilým (nepřístupným resekci s kurativním záměrem), histologicky dokumentovaným TNBC, tj. nepřítomností exprese receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR):

   1. HER2 negativita definovaná jako jedna z následujících na základě místního laboratorního hodnocení
   2. ER a PR negativita definovaná jako <1 % buněk exprimujících hormonální receptory pomocí IHC analýzy
2. Žádná předchozí chemoterapie nebo cílená systémová léčba inoperabilní lokálně pokročilé nebo metastatické TNBC. Radiační terapie pro metastatické onemocnění je povolena. Pro radiační terapii není požadována žádná minimální doba vymytí. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Předchozí chemoterapie (včetně taxanů) v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě je přípustná, pokud byla léčba dokončena ≥ 12 měsíců před randomizací.

Pacienti v kohortě B musí pro zařazení splňovat následující další kritéria:

1. Muži nebo ženy s histologicky dokumentovaným neresekabilním pokročilým nebo metastatickým RCC s histologií z jasných buněk.
2. Žádná předchozí léčba aktivními nebo experimentálními systémovými látkami, včetně léčby v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě. Předchozí radioterapie je povolena, ale nesmí být podána do 14 dnů od cyklu 1, dne 1.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, které jsou těhotné nebo kojící.
2. Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku.
3. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, zhoršit schopnost pacienta přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie, včetně významných onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly).
4. Jakákoli anamnéza nebo aktuálně aktivní mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
5. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
6. Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) >480 ms.
7. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku. Umístění centrálního žilního přístupového katétru (katétrů) (např. portu nebo podobného) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, a je proto povoleno.
8. Aktivní tuberkulóza.
9. Probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce při screeningu.
10. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).
11. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitida C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovaná jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou test na jádrový antigen hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
12. Závislost na nepřetržitém doplňkovém používání kyslíku.
13. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.
14. Nekontrolovaná hyperkalcémie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník >ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty. Pacienti, kteří dostávají denosumab, musí během studie přerušit užívání denosumabu a nahradit jej bisfosfonátem. Pro denosumab není požadována žádná minimální doba vymývání. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii.
15. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku studovaného léku.
16. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
17. Anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky nebo ventrikulární arytmie vyžadující medikaci nebo mechanickou kontrolu během posledních 6 měsíců před screeningem.
18. Jiná předchozí malignita aktivní během předchozích 5 let s výjimkou místního nebo orgánově omezeného raného stadia rakoviny, která byla definitivně léčena s kurativním záměrem, nevyžaduje pokračující léčbu, nemá žádné známky reziduálního aktivního onemocnění a má zanedbatelné riziko recidivy a je proto je nepravděpodobné, že by interferovalo s primárními a sekundárními cílovými parametry studie, včetně míry odpovědi a bezpečnosti.
19. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida.
20. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
21. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
22. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
23. Podávání živé nebo atenuované vakcíny do 4 týdnů od první dávky studovaného léku nebo očekávání, že taková živá nebo atenuovaná vakcína bude vyžadována během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
24. Předchozí léčba experimentálními protinádorovými vakcínami; jakékoli kostimulační nebo kontrolní dráhy T buněk, jako je protilátka anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4, včetně ipilimumabu, nebo jiné léky specificky zaměřené T buňka; nebo IPI-549.
25. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před zařazením.
26. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 2 týdnů před randomizací nebo předpokládaným požadavkem na systémovou léčbu imunosupresivní léky během studie.
27. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před randomizací.

28. Podávání kteréhokoli z následujících během 1 týdne před podáním studovaného léku:

    1. Silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, včetně grapefruitu, grapefruitové šťávy a bylinných doplňků.
    2. Warfarin, fenytoin nebo jiné substráty CYP2C8 nebo CYP2C9 s úzkým terapeutickým rozsahem.
    3. Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp).
29. Předchozí chirurgický zákrok nebo gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci léku (např. operace bypassu žaludku, gastrektomie).

Pacienti v kohortě A mají být ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu > 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
2. Nekontrolovaná bolest související s nádorem.
3. Známá přecitlivělost na nab-paclitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Pacienti v kohortě B mají být ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg nebo předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
2. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
3. Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
4. Současné nebo nedávné (do 10 kalendářních dnů před cyklem 1, den 1) užívání dipyridamolu, klopidogrelu nebo cilostazolu.
5. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo gastrointestinální perforace během 5 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
6. Klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu.
7. Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
8. Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
9. Proteinurie, jak byla prokázána močovou tyčinkou nebo > 1,0 g bílkovin ve sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s ≥2+ proteinem při analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči na stanovení proteinu.