Exosomes et immunothérapie dans les lymphomes à cellules B non hodgkiniens (ExoReBLy)

Les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) sont des lymphomes à cellules B très agressifs et hétérogènes qui seraient mortels de manière imminente sans traitement. L'anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab, en association avec la chimiothérapie CHOP (R-CHOP) est largement utilisé avec des résultats favorables. Bien que plus de la moitié des patients obtiennent une rémission à long terme, beaucoup ne sont pas guéris avec cette immunothérapie. La diminution de l'expression de CD20 a été postulée comme l'un des facteurs les plus importants contribuant à la résistance au rituximab. De plus, les thérapies R-CHOP sont parfois inefficaces et de nouvelles stratégies de traitement basées notamment sur la modulation des réponses immunitaires de l'hôte sont explorées. Parmi eux, la protéine PD-L1 (programmed cell death ligand 1) a été identifiée comme un puissant biomarqueur prédictif dans le DLBCL. Les exosomes sont de petites vésicules membranaires sécrétées par plusieurs types de cellules lors de la fusion exocytaire de corps multivésiculaires avec la membrane plasmique. Il a été démontré que de nombreuses cellules cancéreuses sécrètent des exosomes en plus grande quantité que les cellules normales. La sécrétion d'exosomes peut contribuer à la résistance aux médicaments. En effet, il a été suggéré que la libération d'exosomes du lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH B), par l'expression de CD20, agissait comme des cibles leurres lors de l'exposition au rituximab, permettant aux cellules de lymphome d'échapper à l'immunothérapie humorale. Enfin, comme la composition des exosomes semble être spécifique aux cellules et aux tissus, ils conviennent parfaitement pour servir de marqueurs de diagnostic.

Notre hypothèse est qu'une forte expression des cibles immunothérapeutiques (CD20, PD-L1) sur des exosomes dérivés de B-NHL agressifs ou résistants peut permettre aux cellules tumorales d'échapper aux anticorps thérapeutiques, et ainsi contribuer in vivo à la résistance thérapeutique. Pour cet objectif, nous utiliserons des exosomes dérivés de cellules humaines DLBCL et des exosomes isolés à partir de plasma de patients DLBCL. Nous analyserons, sur ces microvésicules, l'expression de CD20 et PDL-1 en fonction des sous-types de DLBCL et du devenir des patients. De plus, la capacité des exosomes à interférer avec l'immunothérapie sera également étudiée à partir de modèles in vitro et in vivo (xénogreffes).