Exossomos e Imunoterapia em Linfomas Não Hodgkin de Células B (ExoReBLy)

Linfomas difusos de grandes células B (DLBCL) são linfomas de células B altamente agressivos e heterogêneos que seriam iminentemente fatais sem tratamento. Anticorpo monoclonal anti-CD20, rituximabe, em combinação com quimioterapia CHOP (R-CHOP) é ​​amplamente utilizado com resultados favoráveis. Embora mais da metade dos pacientes alcance remissão a longo prazo, muitos não são curados com essa imunoterapia. A diminuição da expressão de CD20 foi postulada como uma das mais importantes contribuições para a resistência ao rituximabe. Além disso, as terapias R-CHOP às vezes são ineficazes, e novas estratégias de tratamento baseadas principalmente na modulação das respostas imunes do hospedeiro estão sendo exploradas. Entre eles, a proteína ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) foi identificada como um potente biomarcador preditivo em DLBCL. Os exossomos são pequenas vesículas de membrana secretadas por vários tipos de células durante a fusão exocítica de corpos multivesiculares com a membrana plasmática. Muitas células cancerígenas demonstraram secretar exossomos em quantidades maiores do que as células normais. A secreção do exossomo pode contribuir para a resistência aos medicamentos. De fato, foi sugerido que a liberação de exossomos do linfoma não Hodgkin de células B (B-NHL), pela expressão de CD20, atua como alvos chamariz após a exposição ao rituximabe, permitindo que as células do linfoma escapem da imunoterapia humoral. Finalmente, como a composição do exossomo parece ser específica da célula e do tecido, eles são altamente adequados para servir como marcadores de diagnóstico.

Nossa hipótese é que a alta expressão dos alvos imunoterapêuticos (CD20, PD-L1) em exossomos derivados de B-NHL agressivo ou resistente pode permitir que células tumorais escapem de anticorpos terapêuticos e, assim, contribuam in vivo para a resistência terapêutica. Para tanto, utilizaremos exossomos derivados de células humanas DLBCL e exossomos isolados de plasma de pacientes DLBCL. Analisaremos, nessas microvesículas, a expressão de CD20 e PDL-1 em função dos subtipos de DLBCL e evolução dos pacientes. Além disso, a capacidade do exossomo interferir na imunoterapia também será estudada a partir de modelos in vitro e in vivo (xenoenxertos).