Exosomas e inmunoterapia en linfomas de células B no Hodgkin (ExoReBLy)

Los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) son linfomas de células B altamente agresivos y heterogéneos que serían inminentemente fatales sin tratamiento. El anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab, en combinación con quimioterapia CHOP (R-CHOP) se usa ampliamente con resultados favorables. Aunque más de la mitad de los pacientes logran una remisión a largo plazo, muchos no se curan con esta inmunoterapia. Se ha postulado que la disminución de la expresión de CD20 es uno de los factores más importantes que contribuyen a la resistencia a rituximab. Además, las terapias con R-CHOP a veces son ineficaces y se están explorando nuevas estrategias de tratamiento basadas principalmente en la modulación de las respuestas inmunitarias del huésped. Entre ellos, la proteína del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) se identificó como un potente biomarcador predictivo en DLBCL. Los exosomas son pequeñas vesículas de membrana secretadas por varios tipos de células durante la fusión exocítica de cuerpos multivesiculares con la membrana plasmática. Se ha demostrado que muchas células cancerosas secretan exosomas en mayor cantidad que las células normales. La secreción de exosomas puede contribuir a la resistencia a los medicamentos. De hecho, se ha sugerido que la liberación de exosomas del linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL), mediante la expresión de CD20, actúa como objetivo señuelo tras la exposición a rituximab, lo que permite que las células de linfoma escapen de la inmunoterapia humoral. Finalmente, dado que la composición de los exosomas parece ser específica de células y tejidos, son muy adecuados para servir como marcadores de diagnóstico.

Nuestra hipótesis es que la alta expresión de los objetivos inmunoterapéuticos (CD20, PD-L1) en los exosomas derivados de B-NHL agresivos o resistentes puede permitir que las células tumorales escapen a los anticuerpos terapéuticos y, por lo tanto, contribuyan in vivo a la resistencia terapéutica. Para este objetivo, utilizaremos exosomas derivados de células humanas de DLBCL y exosomas aislados de plasma de pacientes con DLBCL. Analizaremos, en estas microvesículas, la expresión de CD20 y PDL-1 en función de los subtipos de DLBCL y el resultado de los pacientes. Además, también se estudiará la capacidad de los exosomas para interferir con la inmunoterapia a partir de modelos in vitro e in vivo (xenoinjertos).