Eksosomer og immunterapi i ikke-Hodgkin B-celle lymfomer (ExoReBLy)

Diffuse store B-celle lymfomer (DLBCL) er svært aggressive og heterogene B-celle lymfomer som umiddelbart vil være dødelige uten behandling. Monoklonalt anti-CD20 antistoff, rituximab, i kombinasjon med CHOP kjemoterapi (R-CHOP) er mye brukt med gunstige resultater. Selv om mer enn halvparten av pasientene oppnår langvarig remisjon, blir mange ikke kurert med denne immunterapien. Redusert CD20-ekspresjon har blitt postulert å være en av de viktigste som bidrar til rituximab-resistens. Dessuten er R-CHOP-terapier noen ganger ineffektive, og nye behandlingsstrategier basert spesielt på vertens immunresponsmodulering blir utforsket. Blant dem ble programmert celledødsligand 1 (PD-L1) protein identifisert som en potent forutsigende biomarkør i DLBCL. Eksosomer er små membranvesikler som skilles ut av flere celletyper under eksocytisk fusjon av multivesikulære legemer med plasmamembranen. Mange kreftceller har vist seg å skille ut eksosomer i større mengder enn normale celler. Eksosomsekresjon kan bidra til medikamentresistens. Eksosomfrigjøring fra B-celle Non-Hodgkin-lymfom (B-NHL), ved uttrykk av CD20, har faktisk blitt foreslått å fungere som lokkemål ved eksponering for rituximab, slik at lymfomceller kan flykte fra humoral immunterapi. Til slutt, siden eksosomsammensetningen ser ut til å være celle- og vevsspesifikk, er de svært egnet til å tjene som diagnostiske markører.

Vår hypotese er at høy ekspresjon av de immunterapeutiske målene (CD20, PD-L1) på eksosomer avledet fra aggressiv eller resistent B-NHL kan tillate tumorceller å unnslippe terapeutiske antistoffer, og dermed bidra in vivo til terapeutisk resistens. For dette formålet vil vi bruke eksosomer avledet fra DLBCL humane celler og eksosomer isolert fra plasma fra DLBCL-pasienter. Vi vil analysere, på disse mikrovesiklene, CD20- og PDL-1-ekspresjon i funksjon av DLBCL-subtyper og utfall av pasienter. Dessuten vil eksosom kapasitet til å forstyrre immunterapi også bli studert fra in vitro og in vivo (xenograft) modeller.