Exosomy a imunoterapie u non-Hodgkinských B-buněčných lymfomů (ExoReBLy)

Difuzní velkobuněčné B-lymfomy (DLBCL) jsou vysoce agresivní a heterogenní B-buněčné lymfomy, které by bez léčby byly bezprostředně smrtelné. Monoklonální anti-CD20 protilátka, rituximab, v kombinaci s CHOP chemoterapií (R-CHOP) je široce používána s příznivými výsledky. Přestože více než polovina pacientů dosáhne dlouhodobé remise, mnozí nejsou touto imunoterapií vyléčeni. Snížená exprese CD20 byla postulována jako jeden z nejdůležitějších příspěvků k rezistenci na rituximab. Kromě toho jsou terapie R-CHOP někdy neúčinné a zkoumají se nové léčebné strategie založené zejména na modulaci imunitních odpovědí hostitele. Mezi nimi byl identifikován protein ligand 1 programované buněčné smrti (PD-L1) jako silný prediktivní biomarker v DLBCL. Exosomy jsou malé membránové vezikuly vylučované několika typy buněk během exocytární fúze multivezikulárních tělísek s plazmatickou membránou. U mnoha rakovinných buněk bylo prokázáno, že vylučují exosomy ve větším množství než normální buňky. Exosomová sekrece může přispívat k lékové rezistenci. Uvolňování exosomu z B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu (B-NHL) expresí CD20 skutečně působí jako návnada po expozici rituximabu, což umožňuje lymfomovým buňkám uniknout z humorální imunoterapie. Konečně, protože se zdá, že složení exosomů je specifické pro buňky a tkáně, jsou velmi vhodné k tomu, aby sloužily jako diagnostické markery.

Naší hypotézou je, že vysoká exprese imunoterapeutických cílů (CD20, PD-L1) na exozomech odvozených z agresivní nebo rezistentní B-NHL může umožnit nádorovým buňkám uniknout terapeutickým protilátkám, a tak přispět in vivo k terapeutické rezistenci. K tomuto účelu použijeme exosomy odvozené z DLBCL lidských buněk a exozomy izolované z plazmy pacientů s DLBCL. Na těchto mikrovezikulech budeme analyzovat expresi CD20 a PDL-1 ve funkci podtypů DLBCL a výsledku pacientů. Kromě toho bude také studována schopnost exosomů interferovat s imunoterapií z modelů in vitro a in vivo (xenografty).