Экзосомы и иммунотерапия при неходжкинских В-клеточных лимфомах (ExoReBLy)

Диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы (ДВККЛ) представляют собой высокоагрессивные и гетерогенные В-клеточные лимфомы, которые без лечения неизбежно приводят к летальному исходу. Моноклональное антитело к CD20, ритуксимаб, в сочетании с химиотерапией CHOP (R-CHOP) широко используется с благоприятными результатами. Хотя более половины пациентов достигают длительной ремиссии, многие из них не излечиваются с помощью этой иммунотерапии. Предполагается, что снижение экспрессии CD20 является одним из наиболее важных факторов, способствующих резистентности к ритуксимабу. Более того, терапия R-CHOP иногда оказывается неэффективной, и в настоящее время изучаются новые стратегии лечения, основанные, в частности, на модуляции иммунного ответа хозяина. Среди них белок лиганда запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1) был идентифицирован как мощный предсказательный биомаркер DLBCL. Экзосомы представляют собой небольшие мембранные везикулы, секретируемые некоторыми типами клеток при экзоцитарном слиянии мультивезикулярных телец с плазматической мембраной. Было показано, что многие раковые клетки секретируют экзосомы в большем количестве, чем нормальные клетки. Секреция экзосом может способствовать лекарственной устойчивости. Действительно, предполагается, что высвобождение экзосом из В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ) за счет экспрессии CD20 действует как мишень-приманка при воздействии ритуксимаба, позволяя клеткам лимфомы избежать гуморальной иммунотерапии. Наконец, поскольку состав экзосом, по-видимому, специфичен для клеток и тканей, они очень подходят для использования в качестве диагностических маркеров.

Наша гипотеза состоит в том, что высокая экспрессия иммунотерапевтических мишеней (CD20, PD-L1) на экзосомах, полученных из агрессивных или резистентных B-NHL, может позволить опухолевым клеткам избегать терапевтических антител и, таким образом, способствовать in vivo терапевтической устойчивости. Для этой цели мы будем использовать экзосомы, полученные из клеток человека с ДВККЛ, и экзосомы, выделенные из плазмы пациентов с ДВККЛ. Мы проанализируем на этих микровезикулах экспрессию CD20 и PDL-1 в зависимости от подтипов DLBCL и исхода пациентов. Кроме того, способность экзосом вмешиваться в иммунотерапию также будет изучаться на моделях in vitro и in vivo (ксенотрансплантаты).