Eksosomer og immunterapi ved non-Hodgkin B-celle lymfomer (ExoReBLy)

Diffuse store B-celle lymfomer (DLBCL) er meget aggressive og heterogene B-celle lymfomer, der umiddelbart ville være dødelige uden behandling. Monoklonalt anti-CD20 antistof, rituximab, i kombination med CHOP kemoterapi (R-CHOP) er meget udbredt med gunstige resultater. Selvom mere end halvdelen af ​​patienterne opnår langvarig remission, bliver mange ikke helbredt med denne immunterapi. Nedsat CD20-ekspression er blevet postuleret at være et af de vigtigste bidrag til rituximab-resistens. Desuden er R-CHOP-terapier nogle gange ineffektive, og nye behandlingsstrategier baseret især på værtsimmunresponsmodulation er ved at blive udforsket. Blandt dem blev programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) protein identificeret som en potent forudsigende biomarkør i DLBCL. Exosomer er små membranvesikler, der udskilles af flere celletyper under exocytisk fusion af multivesikulære legemer med plasmamembranen. Mange kræftceller har vist sig at udskille exosomer i større mængder end normale celler. Exosomsekretion kan bidrage til lægemiddelresistens. Faktisk er exosomfrigivelse fra B-celle Non-Hodgkin-lymfom (B-NHL) ved ekspression af CD20 blevet foreslået at fungere som lokkemål ved rituximab-eksponering, hvilket tillader lymfomceller at undslippe humoral immunterapi. Endelig, da exosomsammensætningen synes at være celle- og vævsspecifik, er de yderst velegnede til at tjene som diagnostiske markører.

Vores hypotese er, at høj ekspression af de immunterapeutiske mål (CD20, PD-L1) på exosomer afledt af aggressiv eller resistent B-NHL kan tillade tumorceller at undslippe terapeutiske antistoffer og dermed bidrage in vivo til terapeutisk resistens. Til dette formål vil vi bruge exosomer afledt af DLBCL humane celler og exosomer isoleret fra plasma fra DLBCL patienter. Vi vil analysere, på disse mikrovesikler, CD20- og PDL-1-ekspression i funktion af DLBCL-undertyper og patienters resultat. Ydermere vil eksosom kapacitet til at interferere med immunterapi også blive undersøgt fra in vitro og in vivo (xenografts) modeller.