Esosomi e immunoterapia nei linfomi a cellule B non Hodgkin (ExoReBLy)

I linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) sono linfomi a cellule B altamente aggressivi ed eterogenei che sarebbero imminentemente fatali senza trattamento. L'anticorpo monoclonale anti-CD20, rituximab, in combinazione con la chemioterapia CHOP (R-CHOP) è ampiamente utilizzato con risultati favorevoli. Sebbene più della metà dei pazienti ottenga una remissione a lungo termine, molti non vengono curati con questa immunoterapia. È stato postulato che la ridotta espressione di CD20 sia uno dei fattori più importanti che contribuiscono alla resistenza al rituximab. Inoltre, le terapie R-CHOP sono talvolta inefficaci e si stanno esplorando nuove strategie di trattamento basate in particolare sulla modulazione delle risposte immunitarie dell'ospite. Tra questi, la proteina del ligando di morte cellulare programmata 1 (PD-L1) è stata identificata come un potente biomarcatore predittivo in DLBCL. Gli esosomi sono piccole vescicole di membrana secrete da diversi tipi di cellule durante la fusione esocitica di corpi multivescicolari con la membrana plasmatica. È stato dimostrato che molte cellule tumorali secernono esosomi in quantità maggiori rispetto alle cellule normali. La secrezione esosomica può contribuire alla resistenza ai farmaci. In effetti, è stato suggerito che il rilascio di esosomi dal linfoma non Hodgkin a cellule B (B-NHL), mediante l'espressione di CD20, agisca come bersagli esca dopo l'esposizione a rituximab, consentendo alle cellule di linfoma di sfuggire all'immunoterapia umorale. Infine, poiché la composizione degli esosomi sembra essere specifica per cellule e tessuti, sono altamente adatti a fungere da marcatori diagnostici.

La nostra ipotesi è che un'elevata espressione dei bersagli immunoterapeutici (CD20, PD-L1) sugli esosomi derivati ​​da B-NHL aggressivo o resistente possa consentire alle cellule tumorali di sfuggire agli anticorpi terapeutici e quindi contribuire in vivo alla resistenza terapeutica. Per questo obiettivo, utilizzeremo esosomi derivati ​​da cellule umane DLBCL ed esosomi isolati dal plasma di pazienti affetti da DLBCL. Analizzeremo, su queste microvescicole, l'espressione di CD20 e PDL-1 in funzione dei sottotipi di DLBCL e dell'esito dei pazienti. Inoltre, la capacità degli esosomi di interferire con l'immunoterapia sarà studiata anche da modelli in vitro e in vivo (xenotrapianti).