Exosomen und Immuntherapie bei Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen (ExoReBLy)

Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) sind hochaggressive und heterogene B-Zell-Lymphome, die ohne Behandlung unmittelbar tödlich verlaufen würden. Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, Rituximab, in Kombination mit CHOP-Chemotherapie (R-CHOP) wird häufig mit günstigen Ergebnissen eingesetzt. Obwohl mehr als die Hälfte der Patienten eine langfristige Remission erreichen, werden viele mit dieser Immuntherapie nicht geheilt. Es wurde postuliert, dass eine verringerte CD20-Expression einer der wichtigsten Faktoren ist, die zur Rituximab-Resistenz beitragen. Darüber hinaus sind R-CHOP-Therapien manchmal unwirksam, und es werden neue Behandlungsstrategien untersucht, die insbesondere auf der Modulation der Immunantwort des Wirts basieren. Unter ihnen wurde das Protein des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) als potenter prädiktiver Biomarker für DLBCL identifiziert. Exosomen sind kleine Membranvesikel, die von mehreren Zelltypen während der exozytischen Fusion multivesikulärer Körper mit der Plasmamembran abgesondert werden. Es wurde gezeigt, dass viele Krebszellen Exosomen in größeren Mengen als normale Zellen absondern. Die Sekretion von Exosomen kann zur Arzneimittelresistenz beitragen. In der Tat wurde vermutet, dass die Freisetzung von Exosomen aus B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) durch die Expression von CD20 bei Rituximab-Exposition als Köderziel fungiert, wodurch Lymphomzellen der humoralen Immuntherapie entkommen können. Da die Exosomenzusammensetzung zell- und gewebespezifisch zu sein scheint, sind sie schließlich sehr gut geeignet, um als diagnostische Marker zu dienen.

Unsere Hypothese ist, dass eine hohe Expression der immuntherapeutischen Ziele (CD20, PD-L1) auf Exosomen, die von aggressivem oder resistentem B-NHL stammen, es Tumorzellen ermöglichen könnte, therapeutischen Antikörpern zu entkommen und somit in vivo zur therapeutischen Resistenz beizutragen. Für dieses Ziel werden wir Exosomen verwenden, die aus menschlichen DLBCL-Zellen stammen, und Exosomen, die aus dem Plasma von DLBCL-Patienten isoliert wurden. Wir werden auf diesen Mikrovesikeln die CD20- und PDL-1-Expression in Abhängigkeit von DLBCL-Subtypen und dem Outcome der Patienten analysieren. Darüber hinaus wird die Fähigkeit der Exosomen, die Immuntherapie zu stören, auch anhand von In-vitro- und In-vivo-Modellen (Xenografts) untersucht.