Egzosomy i immunoterapia w chłoniakach nieziarniczych z komórek B (ExoReBLy)

Rozlane chłoniaki z dużych komórek B (DLBCL) są wysoce agresywnymi i heterogennymi chłoniakami z komórek B, które bez leczenia byłyby śmiertelne. Przeciwciało monoklonalne anty-CD20, rytuksymab, w skojarzeniu z chemioterapią CHOP (R-CHOP) jest szeroko stosowane z korzystnymi wynikami. Chociaż ponad połowa pacjentów osiąga długoterminową remisję, wielu z nich nie zostaje wyleczonych tą immunoterapią. Postuluje się, że zmniejszona ekspresja CD20 jest jednym z najważniejszych czynników przyczyniających się do oporności na rytuksymab. Co więcej, terapie R-CHOP są czasami nieskuteczne, a nowe strategie leczenia oparte w szczególności na modulacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza są badane. Wśród nich zidentyfikowano białko ligand programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1) jako silny biomarker predykcyjny w DLBCL. Egzosomy to małe pęcherzyki błonowe wydzielane przez kilka typów komórek podczas egzocytarnej fuzji ciał wielopęcherzykowych z błoną plazmatyczną. Wykazano, że wiele komórek nowotworowych wydziela egzosomy w większych ilościach niż normalne komórki. Wydzielanie egzosomów może przyczyniać się do lekooporności. Rzeczywiście, sugerowano, że uwalnianie egzosomów z chłoniaka nieziarniczego (B-NHL) z komórek B przez ekspresję CD20 działa jako cele wabików po ekspozycji na rytuksymab, umożliwiając komórkom chłoniaka ucieczkę przed immunoterapią humoralną. Wreszcie, ponieważ skład egzosomów wydaje się być swoisty dla komórek i tkanek, są one bardzo odpowiednie, aby służyć jako markery diagnostyczne.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​wysoka ekspresja celów immunoterapeutycznych (CD20, PD-L1) na egzosomach pochodzących z agresywnego lub opornego B-NHL może pozwolić komórkom nowotworowym na ucieczkę przed przeciwciałami terapeutycznymi, a tym samym przyczynić się in vivo do oporności terapeutycznej. W tym celu wykorzystamy egzosomy pochodzące z ludzkich komórek DLBCL i egzosomy wyizolowane z osocza pacjentów z DLBCL. Na tych mikropęcherzykach przeanalizujemy ekspresję CD20 i PDL-1 w funkcji podtypów DLBCL i wyników pacjentów. Ponadto zbadana zostanie również zdolność egzosomów do zakłócania immunoterapii na modelach in vitro i in vivo (przeszczepy ksenogeniczne).