Exosomen en immunotherapie bij non-Hodgkin B-cellymfomen (ExoReBLy)

Diffuse grote B-cellymfomen (DLBCL) zijn zeer agressieve en heterogene B-cellymfomen die zonder behandeling op korte termijn fataal zouden zijn. Monoklonaal anti-CD20-antilichaam, rituximab, in combinatie met CHOP-chemotherapie (R-CHOP) wordt veel gebruikt met gunstige resultaten. Hoewel meer dan de helft van de patiënten langdurige remissie bereikt, genezen velen niet met deze immunotherapie. Gepostuleerd wordt dat verminderde CD20-expressie een van de belangrijkste bijdragen aan rituximab-resistentie is. Bovendien zijn R-CHOP-therapieën soms niet effectief en worden nieuwe behandelingsstrategieën onderzocht, met name gebaseerd op modulatie van de immuunrespons van de gastheer. Onder hen werd geprogrammeerd celdood ligand 1 (PD-L1) eiwit geïdentificeerd als een krachtige voorspellende biomarker in DLBCL. Exosomen zijn kleine membraanblaasjes die worden uitgescheiden door verschillende celtypen tijdens exocytische fusie van multivesiculaire lichamen met het plasmamembraan. Van veel kankercellen is aangetoond dat ze exosomen in grotere hoeveelheden afscheiden dan normale cellen. Exosome secretie kan bijdragen aan resistentie tegen geneesmiddelen. Er is inderdaad gesuggereerd dat exosome-afgifte van B-cel non-Hodgkin-lymfoom (B-NHL), door de expressie van CD20, fungeert als lokaasdoelen bij blootstelling aan rituximab, waardoor lymfoomcellen kunnen ontsnappen aan humorale immunotherapie. Ten slotte, aangezien de samenstelling van exosomen cel- en weefselspecifiek lijkt te zijn, zijn ze zeer geschikt om als diagnostische markers te dienen.

Onze hypothese is dat een hoge expressie van de immunotherapeutische doelwitten (CD20, PD-L1) op exosomen afgeleid van agressieve of resistente B-NHL tumorcellen in staat kan stellen te ontsnappen aan therapeutische antilichamen en zo in vivo bij te dragen aan therapeutische resistentie. Voor dit doel zullen we exosomen gebruiken die afkomstig zijn van menselijke DLBCL-cellen en exosomen geïsoleerd uit plasma van DLBCL-patiënten. We zullen op deze microvesicles CD20- en PDL-1-expressie analyseren in functie van DLBCL-subtypes en uitkomst van patiënten. Bovendien zal het vermogen van exosomen om immunotherapie te verstoren ook bestudeerd worden vanuit in vitro en in vivo (xenografts) modellen.